Forse è più conosciuto per la sua interpretazione di Chandler Bing della NBC, nella lunga serie Friends che ha ricevuto la nomination all'Emmy. Inoltre è stato ammirato anche per il lavoro svolto in una vasta serie di progetti televisivi e cinematografici.
Perry più recentemente ha completato un progetto di prossima uscita per la Showtime intitolato The End of Steve, dove recita nel ruolo che dà il titolo al film di un conduttore televisivo di talk show egomaniaco e frustrato che percorre con riluttanza un percorso di redenzione. Perry ha anche co-sceneggiato il copione insieme a Peter Tolan, ed è co-produttore esecutivo del progetto. .
Nominato quattro volte all'Emmy, ha ricevuto la sua ultima nomination come Migliore Attore Principale in una Miniserie o Film, per il suo lavoro nel ruolo che ha dato il titolo al telefilm del 2006 della TNT The Ron Clark Story., basato su fatti reali. Inoltre, Perry ha ricevuto le nomination al Golden Globe e Screen Actors Guild (SAG) Award per il suo ritratto del maestro impegnato e dedicato che ha lasciato la sua casa nel North Carolina per andare ad insegnare in una delle peggiori scuole di New York City ed ha vinto l'ambito Disney Teacher of the Year Award nel 2002.

Nel 2006, Perry è tornato alle serie televisive ed ha recitato nella serie drammatica di Aaron Sorkin per la NBC Studio 60 on the Sunset Strip in un ruolo che era stato scritto per lui. Precedentemente Perry aveva lavorato con Sorkin quando aveva interpretato il ruolo ricorrente di Joe Quincy nella serie The West Wing-Tutti gli Uomini del Presidente, ottenendo in sequenza le nomination all'Emmy nella categoria Miglior Guest Actor in una serie drammatica nel 2003 e nel 2004 per il suo lavoro in questa serie.
Perry ha ricevuto la sua prima nomination all'Emmy nel 2002 per il suo ruolo importante in Friends. Durante i suoi dieci anni in questa serie, ha condiviso anche un SAG Award e sei ulteriori nomination al SAG Award come Miglior Cast in una Serie comica.
Per il grande schermo, Perry recentemente ha recitato nel film indipendente Birds of America, che è stato trasmesso in prima visione al Sundance Film Festival 2008. Diretto da Craig Lucas, nel film recitano anche Hilary Swank, Lauren Graham, Ben Foster e Ginnifer Goodwin. L'anno prima, Perry aveva recitato nel film indipendente Numb-Il depresso innamorato, diretto da Harris Goldberg ed interpretato anche da Mary Steenburgen, Kevin Pollak e Lynn Collins. Perry è stato anche produttore esecutivo del film che è stato trasmesso in prima visione al 2007 Tribeca Film Festival.
Precedentemente aveva recitato insieme a Bruce Willis nella commedia di successo FBI: protezione testimoni, e si era riunito a Willis nel sequel, FBI: protezione testimony 2. Tra gli altri suoi lavori troviamo Tutta colpa di Sara, insieme a Elizabeth Hurley; Appuntamento a tre, con Neve Campbell, Dylan McDermott e Oliver Platt; Almost Heroes, con Chris Farley ed Eugene Levy; il film di Andy Tennant Mela e Tequila: una pazza storia d'amore con sorpresa, insieme a Salma Hayek; e Le ragazze di Jimmy, interpretato da River Phoenix, che ha rappresentato il primo film di Perry.
Nel maggio 2003, Perry ha realizzato un sogno di vecchia data con il suo debutto professionale sul palcoscenico al West End di Londra nella rappresentazione di David Mamet Perversioni sessuali a Chicago, con Minnie Driver, Hank Azaria e Kelly Reilly. La produzione ha battuto tutti i record di botteghino per uno spettacolo del West End.
Dietro la macchina da presa, ha debuttato alla regia nel 2004 con un episodio della serie comica Scrubs-Medici ai primi ferri. Perry è apparso anche nell'episodio dell'uomo che dona un rene a suo padre interpretato dal suo vero padre, l'attore John Bennett Perry.
Nato a Williamstown, Massachusetts, Perry è cresciuto ad Ottawa, Canada. All'età di 15 anni, si è trasferito a Los Angeles per vivere con suo padre. Oltre ad aver recitato in varie produzioni teatrali scolastiche, era un accanito giocatore di tennis, al diciassettesimo posto nella classifica nazionale nelle categorie singolo junior e al terzo posto nei doppi.
Nel luglio del 2005, Perry è tornato nell'arena sportiva per condurre i premi ESPY. La trasmissione ha ottenuto gli ascolti più alti nella storia degli ESPY. Inoltre, Perry è da molto tempo sostenitore della Lili Claire Foundation, e presenta il loro galà annuale per la raccolta fondi in favore di coloro che nascono affetti dalla sindrome di Williams e da altri difetti di nascita di natura neurogenetica.