Paul Dano ha iniziato la sua carriera a New York, interpretando ruoli secondari in due grandi produzioni teatrali: Inherit the Wind a Broadway, per la regia di John Tillinger, accanto a George C. Scott e Charles Durning; e Canto di Natale al Madison Square Garden, per la regia di Mike Ockrent, con Ben Vereen e Terrence Mann. Più di recente, ha recitato in Things We Want, una produzione off-Broadway della compagnia The New Group, per la regia di Ethan Hawke, con Peter Dinklage, Josh Hamilton e Zoe Kazan.
Dano è stato candidato al premio BAFTA come Miglior attore non protagonista per il suo duplice ruolo nel film di Paul Thomas Anderson Il petroliere, per cui Daniel Day Lewis ha ricevuto un Oscar. Il petroliere è stato il suo secondo film candidato a un Golden Globe e a un Oscar come Miglior film, dopo Little Miss Sunshine di Jonathan Dayton e Valerie Faris, nel quale ha recitato accanto a Abigail Breslin, Steve Carell, Toni Collette, Greg Kinnear e al premio Oscar Alan Arkin. Per lo stesso film ha vinto il Critics’ Choice Award come Miglior giovane attore, e lo Screen Actors Guild Award per il Miglior cast, premio che ha condiviso con gli altri interpreti.
Per il suo primo ruolo da protagonista nel film di Michael Cuesta L.I.E., accanto a Brian Cox, ha vinto l’Independent Spirit Award come Miglior attore esordiente, il premio come Miglior attore protagonista allo Stockholm Film Festival e (ex-aequo) il Premio speciale della giuria come Migliore attore in un film per il cinema all’Outfest di Los Angeles.
Tra i suoi altri titoli ricordiamo La storia di Jack e Rose di Rebecca Miller, con Daniel Day-Lewis; Identità violate di D.J. Caruso; The King di James Marsh; Fast Food Nation di Richard Linklater; e Gigantic di Matt Aselto, di cui è stato anche produttore esecutivo e interprete, accanto a Zooey Deschanel e John Goodman.
Presto lo vedremo in The Good Heart di Dagur Kári, sempre con Brian Cox, Nel paese delle creature selvagge di Spike Jonze, tratto dal classico di Maurice Sendak e adattato dallo stesso Jones e da Dave Eggers, e The Extra Man di Shari Springer Berman e Robert Pulcini, con Kevin Kline, John C. Reilly e Katie Holmes.