Bill Irwin ha recitato a Broadway e al West End di Londra nel revival di Chi ha paura di Virginia Woolf? (Who’s Afraid of Virginia Woolf), grazie al quale si è aggiudicato il Tony Award del 2005 come miglior attore protagonista. Recentemente, la sua opera teatrale The Happiness Lecture è stata commissionata e portata in scena dalla Philadelphia Theater Company. E’ uno dei membri originali di Kraken e del Pickle Family Circus di San Francisco. Tra i suoi lavori originali, figurano le produzioni di Broadway Fool Moon (assieme a David Shiner), Largely New York (che ha ricevuto cinque candidature ai Tony Award e ai Drama Desk & Outer Critics Circle Awards) e The Regard of Flight. Molti di questi lavori sono stati sviluppati al laboratorio del Dance Theatre.
Irwin ha lavorato ad altre produzioni di Broadway, off-Broadway e regionali, tra cui: The Goat or Who is Sylvia con Sally Field; Accidental Death of An Anarchist; 5-6-7-8 Dance!; Aspettando Godot (Waiting For Godot); Scapin; La tempesta (The Tempest); Garden of Earthly Delights; Texts for Nothing; Una pulce nell'orecchio (A Flea In Her Ear, diretto al Roundabout Theatre) e tanti altri.
Prima di Rachel Getting Married, Irwin è apparso nella produzione di Demme del 1997 SUBWAYStories: Tales from the Underground trasmessa dalla HBO. Ha anche lavorato in tanti prodotti per la televisione, tra cui i titoli della PBS Great Performances Bill Irwin Clown Prince e The Regard of Flight; The Laramie Project; e numerose altre serie per il piccolo schermo. Al cinema, prima di Rachel Getting Married, è apparso in pellicole come Popeye -Braccio di ferro (Popeye), Otto uomini fuori (Eight Men Out), Il grinch (How the Grinch Stole Christmas), Igby Goes Down, Lady in the Water, Dark Matter, Raving e Across The Universe. Irwin ha vinto numerosi riconoscimenti, tra cui le borse di studio National Endowment for the Arts Choreographer, Guggenheim, Fulbright e MacArthur.