Ha iniziato a recitare a 14 anni, ottenendo una parte nel drammatico People of the Valley. Dopo essersi diplomato nel 1995, ha ottenuto un ruolo nella produzione televisiva dal titolo Poldark. A questa hanno fatto seguito ruoli cinematografici in film come Wilde di Brian Gilbert e nel pluripremiato Titanic. Nel 1998 ha ottenuto una parte nella popolare produzione della ITV di Hornblower, un ruolo che ha continuato a interpretare fino al 2003. Nella produzione della BBC di Great Expectations, Gruffudd ha recitato al fianco di Charlotte Rampling. Poi grazie al film La Carica dei 102, Gruffudd è diventato noto anche a Hollywood, dove ha recitato in film come Black Hawk Down di Ridley Scott, The Gathering con Christina Ricci e King Arthur di Antoine Fuqua. E’ stato Reed Richards/Mr Fantastic nei film I Fantastici Quattro. Gruffudd di recente ha dato voce al protagonista del film animato Agent Crush, e ha interpretato il ruolo di Tony Blair, al fianco di Josh Brolin, nel film W di Oliver Stone.
