Nato a Kryvyj Rih, dopo la laurea in giurisprudenza all'Università Economica Nazionale di Kiev, ha intrapreso la carriera di attore. Ha fondato la casa di produzione Kvartal 95, che ha prodotto film, cartoni animati e serie tv, tra cui Servant of the People, in cui lo stesso Zelenskyy ha interpretato un professore del liceo che viene inaspettatamente eletto presidente dell'Ucraina. Nel 2018 alcuni dipendenti di Kvartal 95 hanno fondato un partito politico con lo stesso nome della serie, cavalcando la popolarità che aveva riscosso.
Il 31 dicembre 2018 Zelenskyy ha annunciato la sua candidatura per le elezioni presidenziali del marzo successivo e, nonostante non avesse alcuna esperienza politica, la sua popolarità come comico e le sue posizioni anti-corruzione gli hanno permesso di sconfiggere al ballottaggio il presidente uscente Petro Porošenko, con il 73% dei consensi.
Durante la campagna elettorale, aveva promesso di trovare una soluzione alla crisi russo-ucraina; tuttavia, le tensioni tra Russia e Ucraina si sono acuite nel 2021 e sono culminate l'anno successivo con un'invasione da parte dell'esercito russo del territorio ucraino.