Figlio naturale di Eduardo Scarpetta, cominciò, come il fratello Peppino e la sorella Titina, a recitare giovanissimo. Nel 1932 costituì con i fratelli una compagnia del Teatro Umoristico che fu subito acclamata in tutta Italia e durò fino al 1945. Cominciava a farsi conoscere anche come autore, con testi di una comicità amara e sostanzialmente tragica, come Sik-Sik l'artefice magico (1930), Natale in casa Cupiello (1931), Chi è cchiù felice 'e me (1932), Non ti pago! (1940), dove il dialetto non costituiva un limite al discorso drammaturgico. Passava intanto anche al cinema facendosi soprattutto ammirare ne Il cappello a tre punte (1934, di Mario Camerini). Nel 1945 si staccò dal fratello e costituì il Teatro di Eduardo, presentandovi le sue commedie più mature nelle quali, attraverso la lezione di Pirandello, l'autore si pone interrogativi inquietanti sulla condizione dell'uomo contemporaneo: Napoli milionaria (1945), Questi fantasmi!e Filumena Marturano (1946), Le voci di dentro (1948), Bene mio e core mio (1955), Sabato, domenica e lunedì (1959), Il sindaco del rione Sanità (1960), Gli esami non finiscono mai (1974), ecc... Poeta indiscusso, cantore della povertà, Eduardo possedeva le capacità di indagare i sentimenti degli umili decifrandoli con tratti densi di sfumature, in bilico tra farsa e tragedia. Un messaggio a tal punto universale da aver reso il suo teatro esportabile in Gran Bretagna come in Russia, nonostante fosse così decisamente influenzato dal dialetto. Di alcune delle sue commedie diresse e interpretò anche la versione cinematografica, con gusto neorealistico e risultati di rilievo specie per Napoli milionaria (1950) e Filumena Marturano (1951), cui seguì, nel 1953, Napoletani a Milano. Concluse la sua attività di scrittore traducendo in versi napoletani La tempesta di Shakespeare. Nel settembre 1981 il Presidente della Repubblica Sandro Pertini lo nominò senatore a vita.