Interpreta il ruolo del protagonista Don Draper nell'acclamata serie della AMC, vincitrice dell'Emmy®, Mad Men, creata da Matthew Weiner e che parla delle vite professionali, dei costumi sociali e degli exploit sessuali dei responsabili della pubblicità di Madison Avenue intorno al 1960. Hamm recentemente si è aggiudicato un Golden Globe come miglior attore protagonista in una serie televisiva drammatica grazie al telefilm, che per conto suo ha vinto un Golden Globe e un Emmy per la miglior serie televisiva drammatica. Hamm ha lavorato con Josh Lucas nel thriller indipendente The Boy in The Box, oltre a partecipare ai film Kissing Jessica Stein, We Were Soldiers, Space Cowboys, Early Bird Special e Cheese and Crackers. E' apparso nella serie della ABC What About Brian e in quella della CBS The Unit, mentre ha avuto un ruolo ricorrente in Related e The Division. Hamm è anche stato ospite di CSI: Miami, Point Pleasant e NUMB3RS. A teatro, ha lavorato molto Off Broadway, a Los Angeles e negli spettacoli regionali, apparendo in Lipschtick, Timon of Athens, The Mousetrap, Murder by the Book, The Years e Sogno di una notte di mezza estate (A Midsummer Night's Dream). Si è laureato in letteratura inglese alla University of Missouri-Columbia e ha studiato ai Janet Alhanti Studios di Los Angeles.