Eravamo rimasti alla vigilia delle possibili elezioni di Carlo Verdone a sindaco di Roma, ma la seconda stagione di Vita da Carlo si libera immediatamente di quella linea narrativa per tornare ai grandi progetti del protagonista che sogna di dirigere un film d'autore autobiografico, Maria Effe, per ripercorrere la sua storia d'amore ventenne con una prostituta. Carlo torna anche alle sue vicissitudini familiari, che comprendono la figlia Maddalena incinta (di padre incerto) e il suo spiantato ex fidanzato Chicco, il figlio Giovanni che persegue in tribunale un boss mafioso di Ostia, l'ex moglie Sandra abbandonata dal compagno, l'amico Max che ha paura di volare in aereo e la domestica Annamaria che si innamora di un vicino galante.