Gli esordi
Bill Irwin studia recitazione classica all'Oberlin College e frequenta la scuola di clown al rinomato Barnum & Bailey Clown College. Il suo carattere gigionesco gli consente di prendere ispirazione dai grandi classici del muto, quali Chaplin e Harold Lloyd. Debutta sul grande schermo nel 1980 nel ruolo di Ham Gravy, un ex-fidanzato di Olivia, in Popeye - Braccio di ferro di Robert Altman. Nel 1983 scrive e interpreta lo show di Broadway "The Regard of Flight". Irwin appare spesso in piccoli ruoli memorabili, senza tuttavia mai bucare lo schermo. Nel 1988 è in Cambiar vita e Otto uomini fuori dove copre il ruolo di Eddie Collins. Nel '90 appare ne Il testimone più pazzo del mondo mentre in Storie di amori e infedeltà (1990) è il mimo che imita Woody Allen. Appare inoltre nel demenziale Hot Shots! nel '91, nel ruolo del padre malato di Charlie Sheen. Otterrà poi un ampio successo interpretando l'uomo volante Enrico Ballati in due episodi di Un medico fra gli orsi (1991) mentre nel '93 è in Manhattan by numbers e in Sister Act 2 - Più svitata che mai.

I ruoli dagli anni '90
Irwin dedica gli anni '90 principalmente al teatro, apparendo in opere di Beckett e Brecht. Torna sullo schermo con un ruolo degno di nota nel 1999 in Sogno di una notte di mezza estate e nella commedia Illuminata. Nel 2000 ha il ruolo del padre di Cindy Lou Who ne Il Grinch di Ron Howard. Il nuovo millennio permetterà a Irwin di apparire più frequentemente in produzioni televisive quali The Laramie Project (2002) della HBO e più tardi in Law & Order. Nel 2002 è in Igby Goes Down mentre le ultime apparizioni sono piccoli ruoli in film di successo come in The Manchurian Candidate (2004), thriller psicologico di Johnathan Demme, in Lady in the Water (2006) di Shyamalan e nella parte dello zio Sammy in Across the Universe (2007). Nel 2008 Jonathan Demme lo cerca per un'altra pellicola, Rachel sta per sposarsi, dove recita accanto alla nuova star di Hollywood, Anne Hathaway.