Nato a Napoli nel quartiere di Forcella, si appassiona alla recitazione seguendo il padre aiuto regista di Citto Maselli. Debutta a teatro nel 1996 con il gruppo catalano "Fura dels Baus" per poi collaborare con il gruppo Area Teatro di Roma, città in cui si trasferisce. Esordisce sul grande schermo grazie a Fiore Altoviti, nel cortometraggio Il tesoro e la sposa.
Poi una gavetta lunga e ricca: è diretto da Antonello Grimaldi in Asini (1999), insieme a Claudio Bisio; è ne La via degli angeli (sempre 1999) di Pupi Avati. Sostiene un difficoltoso provino con Catherine Breillat ma infine lo supera ed è nel cast di A mia sorella (2000).

Nel frattempo, nel 2001, è il regista esordiente torinese Marco Ponti a mettere in luce le sue qualità brillanti e versatili nel personaggio di Burt del film Santa Maradona, che ottiene un inaspettato successo. Interpreta un ventenne senza arte né parte, alla deriva e alla ricerca (di cosa?) tanto quanto gli amici di cui è circondato o si circonda, e vince il David di Donatello come miglior attore esordiente, ottenendo pure una nomination ai Nastri d'argento. Due anni dopo, sempre diretto da Marco Ponti, replica il suo personaggio in A/R Andata + Ritorno, arricchendolo di venature da eroe dei nostri giorni, malinconico e romantico (fa coppia con Vanessa Incontrada). Lo stile di Ponti, furbo ma eclettico, sembra proprio fare il paio con le sue arti recitative, improntate ora al mimetismo ora al camaleontismo. Capace di andare sia sotto sia sopra le righe, Libero De Rienzo si dimostra perfetto tanto come caratteristica spalla "sfigata", di Stefano Accorsi nel primo film di Ponti, quanto come protagonista di una storia ricca di azione, humour, sentimenti.
Dopo essere comparso in Mundo civilizadodi Luca Guadagnino, nel 2006 scrive e dirige, con molte difficoltà produttive, un film inaspettatamente complesso, spesso estremo nel linguaggio e nei contenuti: Sangue - La morte non esiste. L'opera va in concorso al Festival di Locarno e, nel tempo, ottiene numerosi riconoscimenti e consensi di critica.