Nino Frassica debutta nel 1985 con il fortunatissimo varietà di Renzo Arbore,Quelli della notte, seguito da Indietro Tutta nel 1987, e da partecipazioni a Fantastico, Domenica in, Scommettiamo che, Ritira il premio, I Cervelloni, Acqua Calda e Markette condotto da Piero Chiambretti. Nel 1997 è protagonista della serie televisiva “S.P.Q.R.” diretta da Claudio Risi.

E' attualmente, ed è stato fin dalla prima serie, uno dei protagonisti del successo televisivo di Rai uno, Don Matteo, come recentemente di Butta la luna(2006), fiction diretta da Vittorio Sindoni.
Nel cinema, Frassica ha lavorato con i Vanzina in Sognando California e nel recente Eccezzziunale veramente secondo… me, con Enrico Oldoini, in Vacanze di Natale, Anni ‘90 (1° e 2° parte) e Miracolo italiano, ma anche con Maurizio Nichetti ne Il Bi e il Ba, nel film Mortacci di Sergio Citti, Prendimi e portami via di Zangardi, Tre giorni d'anarchia di Vito Zagarrio e “L’abbuffata di Mimmo Calopresti presentato alla Festa del Cinema di Roma 2007.
Nino Frassica è anche scrittore; nel 1986 pubblica il libro Sani Gesualdi, primo in classifica nelle vendite per settimane; seguono Il Terzesimo Libro di Sani Gesualdi, Il manovale del bravo presentatore e Come diventare maghi in 15 minuti.