Dopo il diploma, nel 1971 lascia l'Africa e si trasferisce a Roma per frequentare la facoltà di Economia e Commercio. Approda invece all'Accademia Nazionale d'Arte Drammatica "Silvio D'Amico" e si diploma in recitazione.
Esordisce nel cinema grazie a Miklós Jancsó, in Roma rivuole Cesare (1972), girato nello stesso anno dell'horror italiano post-Esorcista L'anticristo, di Alberto De Martino.
È tuttavia Marco Bellocchio a lanciarlo come protagonista ne Il gabbiano (1977), da Anton Cechov, presentato in concorso al festival di Cannes.
La fine degli anni Settanta, e soprattutto gli anni Ottanta, sono il suo periodo d'oro: passando da Corleone (1978) di Pasquale Squitieri a Il viaggio di Capitan Fracassa (1990) di Ettore Scola, Remo Girone conquista la notorietà presso il grande pubblico, anche a livello internazionale, grazie alla fortunata e longeva serie televisiva La piovra, di cui diventa personaggio fisso dalla terza stagione (1987) alla settima (1995), interpretando il ruolo del faccendiere mafioso Tano Cariddi.
I suoi occhi magnetici e il suo profilo longilineo ne fanno un perfetto cattivo, mellifluo e machiavellico tanto da renderlo archetipo di un'intera generazione di 'cattivi' da televisione.
La sua carriera prosegue fra televisione, teatro e cinema. In teatro recita è in "Romeo e Giulietta" di Enrico D'Amato, in "Mirra" di Luca Ronconi, in "Morte di un commesso viaggiatore" di Orazio Costa, ne "Lo zio Vanja" diretto da Peter Stein, ancora tratto da Cechov e testo vincitore al Festival Teatrale di Edinburgo nel 1996.
Le serie televisive che confermano la sua popolarità sono soprattutto Dio vede e provvede (1996) di Enrico Oldoini e Fantaghirò 5 (1996) di Lamberto Bava.
Nel 2002 partecipa alla produzione cinematografica di Heaven di Tom Tykwer, da un soggetto originale di Krzysztof Kieslowski e Krzysztof Piesiewicz.
Dal 1982, Remo Girone è sposato con l'attrice argentina Victoria Zinny.
