Da dieci anni a questa parte Simon Rex intrattiene il pubblico come attore, fotomodello, rapper e comico. Ha iniziato la carriera facendo il modello per giganti dell'abbigliamento come Tommy Hilfiger e Calvin Klein e subito dopo ha ottenuto l'ambito ruolo di veejay di MTV dove ha passato due anni ad intervistare le stelle della musica, del cinema e della televisione.
Poco dopo Rex è passato alla recitazione partecipando a diverse produzioni della WB. E' stato il primo fidanzato di Keri Russell nella serie Felicity, ed è stato Mikey di Jack and Jill con Amanda Peete e Jaime Pressly. Successivamente ha interpretato il fidanzato di Jenny Garth in What I like About You con Amanda Bynes. Rex ha lavorato spesso anche per altri programmi televisivi tra cui Talk Soup per E! Network's. Passando al grande schermo ricordiamo la partecipazione, accanto a Anna Faris e Charlie Sheen in Scary Movie 3. Tra gli altri suoi film citiamo The Forsaken, Rise, Pledge This, e il ruolo del protagonista accanto a Jon Voight in Karate Dog. Tra breve Rex reciterà accanto a Eric Paladino nel film indipendente Hotel California.
Dopo aver scoperto e prodotto il disco di Mickey Avalon e la sua band, Dyslexic Speedreaders, Rex ha creato l'alter ego Dirt Nasty, un rapper comico che si prende gioco della sua vita ad Hollywood. La sua canzone autolesionista Droppin Names è diventata un grande successo e il pezzo da ballare 1980 è diventato uno dei pezzi più ascoltati nelle discoteche. Dirt Nasty ha aperto di recente il tour dei Red Hot Chili Peppers in Europa e USA. Inoltre ha aperto le tournée di altri artisti di successo quali Mark Ronson in Inghilterra. Il sostegno dei fan e la popolarità su Internet hanno consacrato il successo di Dirt Nasty .
Attualmente Rex si è associato agli amici Nick Swardson e David Spade per girare una serie di cortometraggi comici che hanno suscitato interesse su diversi siti internet tra cui il popolarissimo Funny or Die. di Will Farrel. Nel tempo libero, Simon Rex si esibisce nei cabaret tanto per torturarsi un po'.