Per quel volto cosi particolare e per le sue brillanti attitudini attoriali, Jimmi Simpson è divenuto una delle stelline più promettenti del panorama cinematografico. Minore di due fratelli, il ragazzo si trasferisce in Pennsylvania dove studia recitazione e si inscrive alla Bloomsburg University. Membro della confraternita Alpha Psi Omega, il giovane si mantiene lavorando al Nap's Pizza. Conseguita la laurea, Jim-ster (così soprannominato dagli amici) decide di spostarsi nella città di Williamstown nel Massachusetts: qui incontra un agente che gli procura numerosi ingaggi teatrali. Stabilitosi nella Grande Mela ed infine a Los Angeles, Simpson esordisce nel teen-movie American School.
Nel 2004 gira lo spensierato D.e.b.s. Spie in Minigonna e, successivamente, viene scritturato al fianco della rossa tutto pepe Lindsay Lohan nello spericolato Herbie - Il Super Maggiolino. Nel 2006 è presente nel cast del western Seraphim Falls, nonché in quello del cruento horror Stay Alive. Lo rivediamo accanto a Steve Carell e Mark Wahlberg in Notte folle a Manhattan (2010) e nel 2012 ne La leggenda del cacciatore di vampiri.
L'attore attualmente vive con la graziosa compagna Melanie Lynskey.