Ha una carriera in crescita costante, che gli ha anche permesso di ottenere un Independent Spirit Award per la sua interpretazione di In cerca di Amy (Chasing Amy) di Kevin Smith. Ha ricevuto due candidature come miglior attore in una serie televisiva sia ai Golden Globe che ai SAG grazie al ruolo di Earl Hickey nel fortunato telefilm comico della NBC My Name Is Earl. Lee non solo è il protagonista, ma anche il produttore della serie, che racconta come uno sventurato truffatore cambi vita dopo aver vinto una piccola fortuna alla lotteria.
Durante la pausa estiva da "Earl, Lee ha recitato nella pellicola in animazione CGI e live-action Alvin Superstar (Alvin and the Chipmunks), in cui interpreta Dave Seville, un compositore e la figura paterna degli scoiattoli canterini Alvin, Simon e Theodore, un film uscito a dicembre dello scorso anno negli Stati Uniti.
Lee aveva già prestato la sua voce al personaggio di Syndrome nella pellicola animata della Walt Disney Pictures e della Pixar, vincitrice dell’Academy Award, Gli incredibili (The Incredibles), e ha fatto lo stesso per Monster House, la storia di tre adolescenti che scoprono come la casa del loro vicino sia in realtà un mostro.
Nato e cresciuto a Huntington Beach, in California, Lee ha trasformato un passatempo d’infanzia, quello dello skateboard, in una carriera da professionista. Tuttavia, dopo essersi trasferito a Los Angeles quando era ventenne, ha iniziato a sviluppare un interesse per la recitazione. Dopo aver visto Steve Buscemi nei panni di un fattorino in ‘Barton Fink’, sapevo di voler fare cinema, sostiene Lee.
La svolta nella carriera di Lee è avvenuta nel 1995, con il ruolo da protagonista nella commedia dello sceneggiatore-regista Kevin Smith Generazione X (Mallrats), in cui ritrae con coraggio un imprudente sfigato, Brodie. Lee poi ha recitato ancora per Smith, grazie a In cerca di Amy (che gli ha permesso di ottenere un Independent Spirit Award come miglior attore non protagonista per la parte di Banky) e nei panni del demoniaco Azrael nella commedia sovrannaturale Dogma. Ha ritrovato questo regista per la commedia della Dimension Films Jay & Silent Bob... Fermate Hollywood! (Jay and Silent Bob Strike Back) e, più recentemente, ha svolto un cammeo in Clerks II.
Lee ha anche partecipato alla pellicola di Cameron Crowe, vincitrice di un Golden Globe, Quasi famosi (Almost Famous), nel ruolo di Jeff Bebe, il cantante del gruppo rock degli anni settanta Stillwater e ha poi ritrovato il regista per il suo film successivo, Vanilla Sky.
Anche con Lawrence Kasdan ha lavorato a due pellicole: la commedia corale Mumford e il thriller L’acchiappasogni (Dreamcatcher).
Tra gli altri titoli della filmografia di Lee, ricordiamo The Ballad of Jack and Rose della sceneggiatrice-regista Rebecca Miller (con Daniel Day-Lewis e Catherine Keener), la commedia corale di Barry Sonnenfeld Big trouble -Una valigia piena di guai (Big Trouble), Nemico pubblico (Enemy of the State) e Amore tra le righe (Kissing a Fool).
Nell’estate del 2006, Lee ha scritto e diretto il cortometraggio The White Door, con protagonisti Giovanni Ribisi e Beth Riesgraf, che in futuro uscirà in DVD.
Lee è anche un fotografo professionista, così come un grande appassionato e collezionista d’arte. Attualmente, sta realizzando dei ritratti con la Polaroid per un’imminente esposizione e una serie di libri. Quando non lavora a dei progetti personali, Lee scatta fotografie per la rivista Anthem, che ha sede a Los Angeles. E’ anche molto coinvolto con la sua società di skateboard, la Stereo Skateboards, che recentemente ha celebrato il suo quindicesimo anniversario.