La performance di Michael Clarke Duncan come gigante buono in The Green Mile (Il miglio verde) è stata un enorme successo di critica. Questa indimenticabile interpretazione ha lanciato la sua carriera e gli è valsa il riconoscimento del grande pubblico.
Di recente, Duncan è apparso a fianco di Martin Lawrence nella commedia Welcome Home, Roscoe Jenkins. Tra i suoi prossimi progetti ci sono The Slammin’ Salmon di Broken Lizard e Street Fighter: The Legend of Chun-Li.
In precedenza ha fatto parte del cast del dramma corale Slipstream (Slipstream - Nella mente oscura di H.), che segna il debutto alla regia di Anthony Hopkins. Il film è stato presentato al Sundance Film Festival ed è stato distribuito nel 2007 soltanto in alcuni paesi. Ha interpretato anche The Last Mimzy (Mimzy
- Il segreto dell'universo) di Bob Shaye per New Line.
Nel 2006, Duncan è apparso nella commedia blockbuster sui piloti del NASCAR, Talladega Nights: The Ballad of Ricky Bobby (Ricky Bobby: la storia di un uomo che sapeva contare fino a uno) accanto a Will Ferrell, John C. Reilly e Sacha Baron Cohen e nella commedia School for Scoundrels a fianco di Billy Bob Thornton e Jon Heder.
Nel 2005 Duncan ha interpretato l'action-thriller The Island di Michael Bay con Ewan McGregor e Scarlett Johansson, Sin City di Robert Rodriguez nel ruolo di Manute e la commedia dark D.E.B.S (Spie in minigonna). In precedenza era apparso in molti blockbuster, tra cui Daredevil a fianco di Ben Affleck; The Scorpion King (Il re scorpione) a fianco di The Rock; Planet of the Apes (Il pianeta delle scimmie) con Mark Wahlberg; See Spot Run (Spot - supercane anticrimine) con David Arquette; e The Whole Nine Yards (FBI: protezione testimoni) con Bruce Willis.
Duncan ha lavorato con Bruce Willis anche nel film campione di incassi Armageddon. E' stato Willis a suggerire Duncan al regista Frank Darabont per il ruolo cruciale di John Coffey in The Green Mile (Il miglio verde). Darabont aveva fatto provini in tutti gli Stati Uniti per cercare l'attore che riuscisse a interpretare alla perfezione questo personaggio così amato nell'adattamento di Stephen King. Grazie alla sua brillante recitazione e ai suoi modi estremamente gentili Duncan, ha ottenuto questo ruolo fondamentale. L'interpretazione di John Coffey è valsa a Duncan numerosi riconoscimenti, tra cui una nomination agli Academy Award, ai Golden Globe, ai SAG, al Broadcast Film Critics Award, al Saturn Award e al Black Reel Award, solo per citarne alcuni. Inoltre, Duncan è stato nominato dalla ShoWest la Male Star of Tomorrow.
Tra le precedenti performance di Duncan ci sono Bulworth (Il senatore), The Players Club e A Night at the Roxbury. Ha partecipato come guest star a show televisivi di successo come The Jamie Foxx Show, The Fresh Prince of Bel-Air, Weird Science, Married…With Children e The Wayans Bros.
Grazie alla sua inconfondibile voce profonda, Duncan ha lavorato come doppiatore in numerosi film; i più recenti comprendono Racing Stripes (Striscia, una zebra alla riscossa), Delgo e Dinotopia: Curse of the Ruby Sunstone. In precedenza aveva prestato la voce a personaggi di Brother Bear (Koda fratello Orso), George of the Jungle 2 (George re della giungla 2) e Cats & Dogs (Come cani e gatti).
