È uno dei più bravi attori australiani. Sono più di 20 i ruoli che ha interpretato in ambito cinematografico. Recentemente, ha ultimato le riprese di Australia, di Baz Luhrmann, dove recita al fianco di Nicole Kidman e Hugh Jackman. L'attore, al momento, è impegnato nella produzione di alcuni film, tra cui Beautiful Kate, di Rachel Ward con Rachel Griffiths, e Prime Mover, diretto da David Caesar. Mendelsohn ha ottenuto numerose nomination da parte dell'American Film Institute e del Film Critics Circle of Australia. Nel 2001 ha vinto il Premio St.Tropez come Migliore Attore per il ruolo da protagonista in Mullet; nel 1995 il FCCA gli ha conferito il premio come Migliore Attore non Protagonista per Metal Skin e nel 1987 ha vinto l'AFI come Migliore Attore non Protagonista per The Year My Voice Broke. Mendelsohn ha recitato in The New World di Terrence Malick. Tra gli altri film che lo vedono protagonista, vale la pena citare Vertical Limit, Pazzi per Mozart e Cuccata per il Weekend. E' apparso in alcune delle produzioni televisive australiane più amate, tra cui "Halifax F.P.", "Police Rescue" e "The Secret Life of Us". Mendelsohn ha lavorato spesso in ambito teatrale, ha recitato nel ruolo di MarcAntonio in "Giulio Cesare" e in quello di Tom in "The Glass Menagerie".