Sopravvissuta al terremoto di San Francisco, la famiglia Marsh, madre e sei figli, si trasferì a Los Angeles, nel sobborgo allora minuscolo di Hollywood. Mae, attraverso la sorella Margaret che aveva trovato lavoro alla Biograph, cominciò ad apparire nei brevi film di una bobina, com'era in uso nell'anno di grazia 1912. Fu quando Griffith la scelse come interprete di Man's Genesis (1912), un singolare film ambientato all'epoca delle caverne, che Mae ottenne il suo primo successo; accanto le era Robert Harron, con il quale formerà coppia in numerose altre pellicole, tra le quali molte, come Brute Force (1912), erano dei sequel di Man's Genesis. Nel 1913, quando Griffith abbandona i western e gli epici per realizzare un film kolossal in quattro bobine, Judith of Bethulia, nella linea di quanto si sta facendo nello stesso tempo in Italia, Mae e Harron sono Nathan e Naomi, una coppia idilliaca, simbolo di serenità e di pace, rispetto ai protagonisti Blanche Sweet (Giuditta) e Henry B. Walthall (Oloferne).
In questi e nei film che seguirono, The Escape, The Outcast, Home Sweet Home e anche nell'interessante The Avenging Conscience (tutti del 1914), Griffith fa di Mae - è lui a cambiarle l'originario Mary in Mae per non confonderla con la Pickford - la perfetta sostituta proprio della Pickford che aveva abbandonato la Biograph. E quindi una ingenua lattemiele, senza malizia, praticamente asessuata, pronta a dimostrarsi donnetta capace di risolvere situazioni d'ogni genere, a redarguire e spronare il troppo timido Bobby Harron, perfetta compagna di quei «pioneers», pronti ad andare a ovest, verso nuove terre, nuove frontiere. E se tutto questo mandava in solluchero le platee americane, poco colpiva quelle europee - Sadoul boccia sonoramente la sua prestazione in The Birth of a Nation (1915), ritenendola incontrollata e scatenata - le quali notarono Mae solo quando apparve in Intolerance (1916), in cui Griffith aveva inserito come episodio moderno parti di un film girato in precedenza e mai uscito (The Mother and the Law), nel quale Mae seppe esprimere con assoluto realismo lo strazio quando le viene sottratto il bambino. In una drammatica serie di primi piani, il volto allucinato, il disperato annaspare delle mani, l'angoscioso tremolio del corpo, l'attrice, lontana mille miglia dalle esagitazioni che avrebbero caratterizzato l'interpretazione di molte sue colleghe, consegna alla storia del cinema uno dei momenti più dolorosamente commoventi, riscattando con un solo film una carriera non certo esaltante.
Quando Goldwyn le offrì un contratto da 2000 dollari la settimana, contro gli 85 che le passava Griffith, Mae non seppe dire di no. Griffith le disse: «Accetta, puoi sistemarti per il resto della tua vita. Quando hai fatto abbastanza denaro, torna da me».
I film che Mae fece alla Goldwyn non fecero molto denaro, ma lei incassò il pattuito. E quando Goldwyn non ce la fece più a sostenere il deficit, Mae si ritirò senza storie; fece dei film in Inghilterra, lavorò ancora con Griffith in the WhiteRose (1923). Intanto s'era sposata e al secondo figlio pensò che era ora di appendere al chiodo le velleità cinematografiche. Al cinema ritornò, ormai anziana, per brevi parti in quasi tutti i film di John Ford. Ma nella grinzosa nonnetta che si poteva intravedere per brevi momenti dietro John Wayne o Victor Mc Laglen, era davvero difficile riconoscere la «Little Dear One» di Intolerance.
