Nato a Atene, è uno dei massimi esponenti del cinema greco insieme a Lakis Lazopoulos, suo mentore.
Ha esordito alla regia di spot televisivi, video musicali e cortometraggi ed ha fatto parte del team creativo della cerimonia di apertura e chiusura dei Giochi Olimpici di Atene. Sul grande schermo esordisce con O kalyteros mou flios e con il film sperimentale Kinetta (2005). A livello internazionale si fa notare con Dogtooth (Kynodontas) (2009) con cui vince la sezione Un Certain Regard del Festival di Cannes e viene candidato al premio Oscar come miglior film straniero. Insieme al co-sceneggiatore di fiducia Efthymis Filippou, vince con Alps (2011) il premio Orsella per la miglior sceneggiatura originale alla 68esima Mostra Internazionale del Cinema di Venezia.

Nel 2015 approda a Hollywood e sceglie un cast di eccezione (Colin Farrell, Rachel Weisz) per il suo primo film in lingua inglese, The Lobster, storia di un futuro dispotico in cui i single vengono costretti a trovare un partner. Il film viene presentato in concorso al Festival di Cannes di quell'anno dove vince il Premio della Giuria. Torna due anni dopo nella stessa cornice con Il sacrificio del cervo sacro per il quale viene premiato per la migliore sceneggiatura. Nel 2018 lavora su La favorita, film ispirato agli intrighi di corte avvenuti nel 1700 durante il regno della regina Anna. Nel cast Emma Stone, Rachel Weisz e Nicholas Hoult.
Nel 2023 porta alla Mostra del Cinema di Venezia Povere creature! con protagonista Emma Stone nei panni di una Frankenstein al femminile riportata in vita da uno scienziato pazzo interpretato da Willem Dafoe.