Il malvagio stregone Gargamella crea una coppia di dispettose creature simili ai puffi, i Monelli, con cui spera di catturare la loro magica "essenza blu". Ma quando scopre che solo un vero puffo può dargli ciò che cerca e che solo un incantesimo segreto conosciuto da Puffetta può trasformare i Monelli in veri puffi, Gargamella rapisce Puffetta e la porta a Parigi, dove è conosciuto e ammirato da milioni di persone come lo stregone migliore del mondo. Toccherà a Grande Puffo, Tontolone, Quattrocchi e Vanitoso tornare nel nostro mondo, incontrare i loro amici Patrick e Grace Winslow e salvarla! E Puffetta, che si è sempre sentita diversa dagli altri puffi, instaurerà un legame speciale con i Monelli, Vexy e Hackus, o si lascerà convincere dai Puffi che il loro amore per lei è Vero Blu?
