Dopo aver realizzato alcuni video in Super8 al Massachusetts College of Art, nel 1988 si è trasferita a New York dove ha lavorato con i registi Todd Haynes, Hal Hartley, David O. Russell, Mark Levine e Norman René. Nel 1994 ha esordito con River of Grass, girato nei luoghi in cui la regista è cresciuta in Florida, presentato al Sundance Film Festival e dichiarato tra i migliori film del 1995 da «The Village Voice». Nel 1999 ha realizzato Ode, ispirato a Ode to Billy Joe di Herman Raucher, proiettato ai festival di Rotterdam e Venezia. Nel 2004 è stato presentato al Torino Film Festival il suo cortometraggio Travis e nel 2006 il suo secondo lungometraggio, Old Joy, che ha vinto il Festival di Rotterdam nel 2007. È attualmente visiting assistant professor al Bard College di New York. Nel 2008 è uscito il delizioso film Wendy and Lucy, una storia su una donna e un cane presentata nella sezione Un Certain Regard al Festival di Cannes 2008 e inserito in nomination come "miglior film" agli Independent Spirit Awards 2009. Ha poi diretto il western Meek's Cutoff (2010), con Michelle Williams, in concorso alla 67ª Mostra internazionale d'arte cinematografica di Venezia. Il suo successivo film, Night Moves (2013), debutta in concorso alla 70ª Mostra internazionale d'arte cinematografica di Venezia. Nel 2016 dirige ancora una volta Michelle Williams, ma anche Laura Dern e Kristen Stewart in Certain Women, basato su un racconto di Maile Meloy incluso nella raccolta "Both Ways Is the Only Way I Want".
Del 2020 è invece il western di frontiera First Cow, mentre nel 2022 è in concorso al Festival di Cannes con Showing Up, interpretato ancora una volta da Michelle Williams.