Trent'anni dopo gli eventi narrati in Ghostbusters 2, Callie Spengler si trasferisce con i due figli Trevor e Phoebe (nipoti di Egon) in campagna, presso la cittadina di Summerville, dove nonno Egon ha lasciato loro la proprietà di una fattoria semidiroccata. Qui, i due ragazzi scoprono man mano il legame che li unisce al nonno e quindi a tutta la squadra di Acchiappafantasmi di cui il dr. Spengler faceva parte, formata ovviamente anche dai dottori Venkman, Stantz e Zeddermore. Contestualmente, sembra che ci sia una certa agitazione sotto terra, proprio al di sotto di Summerville, che ogni giorno sperimenta scosse di assestamento e tremolii nonostante non sia costruita sopra una faglia sismica. Aiutati anche da un loro insegnante di scuola, il professor Grooberson, Trevor e Phoebe iniziano a indagare su questo mistero che, forse, non è del tutto scollegato dalla professione del loro celebre nonno.
Per la regia di Jason Reitman, figlio di quell'Ivan che firmò i primi due - indimenticabili - capitoli degli anni 80, tornano per la terza volta su schermo i Ghostbusters originali tranne il compianto Harold Ramis, scomparso nel 2014.
