Ha una carriera di successo che ha attraversato cinema, televisione e palcoscenico. Attualmente, appare come il corrispondente dal Medio Oriente della squadra di giornalisti del Daily Show with Jon Stewart, programma vincitore dell’Emmy e del Peabody Award.
Mandvi è impegnato nelle riprese di The Last Airbender della Paramount, dello sceneggiatore e regista M. Night Shyamalan. Tratto dal popolare Avatar: The Last Airbender, il film racconta le vicende dell’erede di una stirpe di Avatar che deve abbandonare i suoi modi irresponsabili e impedire alla Nazione del Fuoco di porre in schiavitù quelle dell’Acqua, della Terra e dell’Aria. Mandvi interpreta l’ammiraglio Zhao, leader della Nazione del Fuoco. La pellicola uscirà nel 2010.
Mandvi ha terminato le riprese di 7 to the Palace, una commedia ambientata a New York in stile Bollywood, che lui ha scritto e di cui è il protagonista, Samir, un cuoco di talento che sogna di diventare un grande chef francese, ma che è costretto ad abbandonare le sue illusioni per dirigere il ristorante indiano del padre a Jackson Heights, vedendo così cambiare tutta la sua vita.
Al cinema è stato protagonista di Ghost Town della DreamWorks assieme a Greg Kinnear e Ricky Gervais, mentre è apparso in Scrivimi una canzone (Music and Lyrics) con Drew Barrymore e Hugh Grant, così come in Pretty Bird, Spiderman 2, Il colore del crimine (Freedomland), The Understudy, Eavesdrop, Attacco al potere (The Siege), Terapia e pallottole (Analyze This), ABCD, American Chai, The War Within, America dopo (Sorry Haters), oltre al protagonista di The Mystic Masseur.
Filmmaker Magazine lo ha inserito nel 2008 tra i 25 volti nuovi del cinema indipendente. Lo stesso anno, ha presentato i Gotham Independent Film Awards a New York.
In televisione, aveva un ruolo ricorrente nella serie di culto Jericho, mentre è apparso varie volte in Sex and the City, Sleeper Cell, I Soprano (The Sopranos), The Bedford Diaries, Oz, CSI: Scena del crimine (CSI), Law & Order - I due volti della giustizia (Law & Order) e E.R. - medici in prima linea (ER).
Nel 1999, ha ricevuto l’Obie Award per il suo acclamato monologo Sakina’s Restaurant. Sui palcoscenici di New York, ha lavorato nel 2002 al revival a Broadway di Oklahoma!, Guantanamo: Honor Bound to Defend Freedom, Homebody/Kabul, Suburbia, Trudy Blue e Speak Truth to Power.