Originario di Chicago, grandissimo appassionato di musica, iniziò a lavorare nell'off-Broadway dove si fece subito notare per le sue audaci sperimentazioni nel combinare in una rappresentazione più mezzi espressivi, musica, danza, recitazione, effetti visivi e sonori. Questa caratteristica "multimediale" impronterà tutta la sua carriera ed fu subito evidente in una delle sue prime opere di confine: l'adattamento teatrale del famoso album dei Beatles Sgt. Peppers Lonely Hearts Club Band.
Questi primi approcci sperimentali furono il laboratorio da cui uscì uno dei musical di maggior impatto degli anni Sessanta che gli fruttò successo, benessere, un Tony award e la menzione come miglior regista dell'anno 1968 da parte di Newsweek. Si sta parlando di Hair, una delle produzioni di maggior successo di tutti i tempi.
Incoraggiato da questo trionfo, O'Horgan divenne un vero e proprio impresario "multimediale" riassumendo nella sua persona ruoli come quello di regista, compositore, produttore, creatore di format e via dicendo. Si deve a una sua idea, la nascita di un' altra icona del tardo novecento quel Jesus Christ Superstar che avrebbe infranto tutti i record di botteghino. Alla sua direzione si devono spettacoli Dude, I Won't Dance, Inner City, The Three Musketeers e soprattutto Lenny.
Al cinema compose le musiche di Alice nel paese delle meraviglie di Paul Mazursky e diresse l'adattamento della commedia di Eugene Ionesco Il rinoceronte con Zero Mostel, Gene Wilder and Karen Black.
Nel novembre 2007, già sofferente di Alzheimer, ha lasciato a malincuore la casa di Broadway, luogo di incontro tra artisti, e si è trasferito in Florida. È morto nel gennaio 2009.