Nata il 22 novembre 1968 a Copenhagen, Sidse ha frequentato un corso di recitazione per 5 anni al Teatro de l'Ombre di Parigi. Al ritorno in Danimarca, ha lavorato per un lungo periodo in teatro, interpretando spesso ruoli sperimentali.

Gli esordi
Ha debuttato al cinema nel 1997 nella commedia Let's Get Lost nel ruolo di protagonista. Il lungometraggio, strutturato su una sceneggiatura incompleta, quasi un canovaccio, ha richiesto una forte propensione per l'improvvisazione, sia per la caratterizzazione dei ruoli che per i dialoghi tra i personaggi. Nonostante la titubanza dell'attrice, la sua interpretazione ha riscosso un enorme successo in Danimarca, portando la Knudsen ad aggiudicarsi il Robert Award e il Premio Bodil come miglior attrice.
Protagonista di The One and Only (1999) di Susanne Bier, uno dei maggiori successi danesi degli ultimi anni al botteghino, qui appare come una moglie autorevole e razionale impegnata nel disperato tentativo di assecondare il desiderio del marito di avere un figlio, pur scoprendo con rammarico di non poterne avere. Nel 2001 sarà scelta dal regista danese Jonas Elmer per il ruolo di protagonista nella commedia romantica Mona's World. Dopo una breve parentesi televisiva, tornerà al cinema nel 2004 con Il fachiro di Bilbao di Peter Flinth, e in Dopo il matrimonio ancora una volta diretta da Susanne Bier, e al fianco di un serioso Mads Mikkelsen. Successivamente, ha prestato la voce al baco Sylvia nel cartone animato danese La Mela e il verme (2009), diretto da Anders Morgenthaler.

Il successo
Nel 2010 raggiunge il successo internazionale grazie alla serie televisiva Borgen, dove interpreta Birgitte Nyborg, una politica carismatica che inaspettatamente diventa il primo ministro donna di Danimarca. Sarà quindi protagonista di un dramma che è esplicito omaggio a Luis Buñuel, The Duke of Burgundy (2014), in cui recita il ruolo della fredda e autoritaria Cynthia, dominatrice in un rapporto sadomaso con la giovane Evelyn, sottomessa ad ogni sua richiesta. Dolce ossessione per il remissivo e severo magistrato Xavier Racine in La corte (2015), di Christian Vincent, Knudsen è qui un'anestesista di origini danesi di cui l'uomo è segretamente innamorato. Il film è stato presentato in concorso alla 72° Mostra del cinema di Venezia dove ha guadagnato il plauso della critica, aggiudicandosi il premio come miglior sceneggiatura. Nel 2016 la vedremo nel terzo episodio della saga di Dan Brown, Inferno, diretto da Ron Howard. Lo stesso anno è protagonista del film di Emmanuelle Bercot 150 milligrammi, ispirato alla vita di Irène Frachon, che denunciò i gravissimi effetti collaterali di un farmaco ampiamente utilizzato in tutto il mondo.