Nasce ad Anaheim, in California, l'8 luglio 1977 da padre statunitense di origini italiane, Peter Ventimiglia, e da madre statunitense di origini irlandesi, inglesi, scozzesi, francesi e cherokee, Carol Wilson.
Si diploma alla El Modena High School di Orange e vince una borsa di studio estiva per studiare al prestigioso American Conservatory Theater di San Francisco.
Il suo primo ruolo in televisione è in Willy - Il principe di Bel Air, ma è con il ruolo del ribelle Jesse Mariano in Una mamma per amica che diventa famoso. Sul set si innamorerà della protagonista Alexis Bledel, con la quale resterà fidanzato per quattro anni.
Collabora poi a vari film indipendenti prima di lavorare con Wes Craven e Kevin Williamson nel thriller Cursed (2004) e nella commedia da college Dirty Deeds (2004). Ma è nel 2006 che arriva la svolta: al cinema recita in Stay Alive, Intelligence e soprattutto in Rocky Balboa, nel quale veste i panni del figlio di Sylvester Stallone. Ma è la televisione che ancora una volta lo consacra: nella fortunata serie tv Heroes Ventimiglia veste i panni del giovane Peter Petrelli, un ragazzo sensibile, emotivo e problematico che scopre di avere strani poteri che gli permettono di fare cose inimmaginabili. Ancora una volta sul set di innamora: questa volta della bionda Hayden Panettiere, Claire Bennett nella serie.
Torna nel 2012 in Indovina perché ti odio accanto ad Adam Sandler e James Caan.
Lo vedremo poi in film come Ricomincio da me e Attraverso i miei occhi, ma sarà la serie This is Us a regalargli un personaggio indimenticabile.