Sandra Hüller esordisce nel cinema nei panni dell'epilettica Michaela Klinger nel film Requiem di Hans-Christian Schmid (2004), interpretazione che le vale numerosi premi come Miglior attrice (Orso d'argento alla Berlinale, Lola Awards, candidatura agli European Film Awards, German Film Critics Association), ma si farà conoscere soprattutto con il suo ruolo nel film Vi presento Toni Erdman di Maren Ade, per cui si aggiudica l'European Film Award come migliore attrice.

Nel 2023 è protagonista del film di Justine Triet di Anatomia di una caduta, film vincitore della Palma d'Oro al Festival di Cannes.
Tra i suoi crediti cinematografici ricordiamo anche Amour fou (regia di Jessica Hausner), Madonnen (Madonnas) (regia di Maria Speth), Brownian Movement (regia di Nanouk Leopold), Vergiss mein ich (Lose myself) e Über uns das all (Above us only sky) di Jan Schomburg e Finsterworld di Frauke Finsterwalder, interpretazione che le è valsa il Lola Awards come Migliore attrice non protagonista.
Attrice teatrale di grande rilievo, Sandra Hüller ha lavorato in stretta collaborazione con Johan Simons al Kammerspiele e al Ruhrtriennale di Monaco di Baviera parallelamente alla carriera cinematografica. Nel 2015 è stata ammessa all'Accademia Bavarese delle Belle Arti.
Nata a Suhl, in Germania, nel 1978, Sandra Hüller frequenta un corso di teatro e partecipa a vari laboratori teatrali mentre va ancora a scuola. Dal 1996 al 2000, studia all'Accademia d'Arte Drammatica Ernst Busch di Berlino e successivamente recita in svariati teatri a Jena, Lipsia, Basilea, Berlino, Hannover, Monaco di Baviera e altre città tedesche. Nel 2003, le sue acclamate interpretazioni le valgono il prestigioso premio per la Miglior giovane attrice della rivista "Heute", riconoscimento al quale sarà di nuovo candidata nel 2010 e nel 2013.