Nato a Evanstone (Illinois) nel 1924, dopo un'esperienza teatrale e televisiva divenne il più richiesto protagonista di film kolossal: Il più grande spettacolo del mondo (1953), I dieci comandamenti (1957), in cui era Mosè), Ben Hur (premio Oscar 1960), El Cid (1961), Terremoto (1974) e Airport (1975). Interpretò e in parte produsse L'infernale Quinlan (1958) di Orson Welles e Sierra Charriba (1964) di Sam Peckinpah. La fama planetaria arriva nel '59 con Ben Hur, che vinse 11 Oscar, e proprio a lui andò quello come miglior attore.
Oltre che interprete è stato anche regista, ha ricoperto incarichi di responsabilità come presidente del sindacato degli attori e poi dell'American Film Institute. Negli anni Sessanta è stato difensore in prima linea nel Movimento dei Diritti Civili al fianco di Martin Luther King, mentre a partire dagli anni Ottanta si è dedicato principalmente alla televisione. Negli anni Novanta è tornato sul grande schermo con partecipazioni straordinarie in Tombstone (1993) e ne Il seme della follia (1994) di John Carpenter.
Nel '98 - e fino al 2003 - diventa presidente della National Rifle Association, la potente associazione americana dei costruttori di armi. Una delle sue ultime apparizioni fu nel film di Michael Moore Bowling a Columbine, in un'intervista in cui rivendica il diritto di ogni americano di possedere armi con il fucile stretto tra le mani tremanti per l'Alzheimer. Il suo ultimo film è My Father - Rua Alguem 5555, nel 2004, tratto dal libro dello scrittore tedesco Peter Schneider e diretto da Egidio Eronico, nel quale interpreta Josef Mengele, il colonnello medico delle SS responsabile dei più atroci esperimenti sui bambini nel campo di Auschwitz.