Nata e cresciuta in una fattoria della Pennsylvania, dove i suoi gestivano un allevamento di bovini, Krysten viene scoperta a 15 anni e arruolata in un'agenzia per modelle: il suo fisico slanciato e il suo volto particolare e un po' stralunato le fanno conquistare immediatamente copertine, servizi fotografici e pubblicità. Durante il liceo posa per i servizi solo nei fine settimana; a 18 anni si trasferisce definitivamente a New York e firma con l'agenzia Elite Model Management, lavorando come modella per 5 anni tra gli Usa, Parigi, Tokyo e Milano.

Carriera televisiva
Affascinata dal mondo del cinema e dotata di una inusuale verve comica, Krysten si mette alla prova con la recitazione e ottiene un piccolo ruolo in Mona Lisa Smile, nel 2003. Presto le si spalancano le porte anche del piccolo schermo: tra il 2005 e il 2006 è Gia, la figlia del sindaco, in Veronica Mars, successivamente ricopre il ruolo dell'eccentrica Lucy, compagna di college di Rory, in alcuni episodi di Una mamma per amica. Compare come guest star in Law&Order e Gossip Girl; nel 2009 interpreta il ruolo intenso e drammatico di Jane Margolis nella seconda stagione della serie Breaking Bad.

Carriera cinematografica
Al cinema, Krysten sfrutta il suo talento di bellezza un po' svampita e molto autoironica per interpretare spesso la spalla della protagonista in commedie romantiche come 27 volte in bianco e Notte brava a Las Vegas; nel 2009 è in I love shopping e nel 2010, è al fianco di Alice Eve in Lei è troppo per me, nei panni della cinica amica del cuore Patty. Basandosi sulle sue passate esperienze in passerella, Krysten ha scritto il pilota per una serie tv intitolata Model Camp, ambientata nel mondo delle sfilate. Nel suo futuro, un ruolo fuori dagli schemi che ben si adatta alla sua fisicità eterea: quello di una moderna vampira in Vamps di Amy Heckerling. Nel tempo libero, Krysten suona la chitarra e canta in una band chiamata Ex Vivian. Nel 2013 entra a far parte del cast del film tratto dalla serie televisiva Veronica Mars, in cui torna ad interpretare il personaggio di Gia Goodman, e nel 2015 è nel film di Tim Burton Big Eyes. Viene poi scelta per interpretare l'eroina Jessica Jones nella serie televisiva Marvel's Jessica Jones, in onda su Netflix nel 2015.