Bob Weiss ha iniziato la carriera come produttore di Kentucky Fried Movie, sua prima collaborazione con il regista David Zucker. La collaborazione è continuata con Una pallottola spuntata, e i due sequel di successo, e in seguito con Scary Movie 3 & 4, entrambi campioni d'incassi. Inoltre Weiss ha prodotto il grande successo internazionale The Blues Brothers. Tra gli altri suoi film ricordiamo Amazon Women on the Moon (del quale è stato anche il co-regista), Dr. Detroit e Dragnet. Weiss è stato anche il produttore esecutivo di Tommy Boy, A Night at the Roxbury, Superstar, e The Ladies Man.
Passando al piccolo schermo, Weiss è stato il produttore della serie Police Squad!, antenato dei film della serie Una pallottola spuntata. Inoltre ha creato e prodotto la serie della FOX Sliders ed è stato produttore esecutivo della serie trasmessa da USA Network Weird Science.
