Recentemente è stato ammirato nel film di Steven Soderbergh Che, interpretato da Benicio del Toro nel ruolo del Che Guevera. Il film è stato proiettato in prima al 2008 Cannes Film Festival ed anche al 2008 Toronto Film Festival. I prossimi film in uscita di Isaac comprendono il thriller australiano Balibo, nel quale interpreta il ruolo del leader rivoluzionario vincitore del Premio Nobel José Ramos-Horta; e Agora, nel quale recita insieme a Rachel Weisz per la regia di Alejandro Amenabar.

Precedentemente, Isaac ha recitato insieme a Paddy Considine e Radha Mitchell nel film di Scott Z. Burns Pu-239, che è stato proiettato in prima al 2006 Toronto Film Festival ed ha debbuttato sulla HBO nel 2007. Successivamente è stato acclamato per la sua interpretazione di Giuseppe in The Nativity Story. Primo film ad essere stato proiettato al Vaticano, questa storia drammatica sul Natale è stata diretta da Catherine Hardwicke ed è stata interpretata da Keisha Castle-Hughes e Shohreh Aghdashloo. Isaac è stato ammirato anche nel thriller di Vadim Perelman Davanti agli occhi, con Uma Thurman ed Evan Rachel Wood. In televisione, è stato guest star nella serie della NBC Law and Order: Criminal Intent.
Formatosi alla Juilliard School, Isaac ha ricevuto i favori della critica a New York per il suo lavoro in due due produzioni del Public Theater Shakespeare in the Parks: Romeo e Giulietta, nel ruolo di Romeo in cui ha recitato insieme a Lauren Ambrose, per la regia di Michael Grief; e nel revival in musica di I due gentiluomini di Verona, adattato da John Guare e Mel Shapiro. Al Manhattan Theatre Club, Isaac ha recitato in Beauty of the Father del commediografo vincitore del Premio Pulitzer Nilo Cruz, sempre per la regia di Grief. Isaac è stato ammirato off-Broadway nella prima Americana del 2008 del lavoro di Mick Gordon e A.C. Graylings Grace, per la regia di Joseph Hardy ed interpretato da Lynn Redgrave.
Nel 2004, Isaac ha ricevuto il prestigioso premio Principessa Grace, assegnato annualmente ai migliori artisti nel campo del teatro, della danza e del cinema dalla Fondazione Principessa Grace-USA.
Isaac attualmente risiede a New York, dove scrive musica e suona con la sua band.