Mike Mills ha esordito come creatore di videoclip per artisti come Moby e gli Air. Ha inoltre lavorato come graphic designer sia in campo pubblicitario sia nell'ambito musicale, creando materiale promozionale e copertine per artisti come Beck, Beastie Boys e Sonic Youth.
Il suo esordio nella regia cinematografica avviene nel 2005 con Thumbsucker - Il succhiapollice, mentre nel 2010 dirige il film parzialmente autobiografico Beginners. Con Le donne della mia vita (2016) riceve una candidatura ai premi Oscar 2017 per la miglior sceneggiatura originale.
Nel 2021 dirige Joaquin Phoenix in C'Mon C'Mon.
