Joe Mantegna ha ricevuto i premi Tony e Joseph Jefferson per la sua acclamata interpretazione, nei panni di Richard Roma, nel testo di David Mamet vincitore del premio Pulitzer, Glengarry Glen Ross. In seguito, a Broadway ha incarnato Bobby Gould in Speed the Plow, sempre di Mamet. Ha esordito a Broadway nel musical diretto da Stephen Schwartz Working di Studs Terkel. Off-Broadway, Mantegna ha ideato e cosceneggiato Bleacher Bums, che in seguito è stato prodotto per la televisione e gli è valso un Emmy Award. In seguito, ha diretto una versione aggiornata del testo, che è stata proposta con successo all’Organic Theater di Chicago. Il suo lavoro con la compagnia di questo teatro comprende The Wonderful Ice Cream Suit e Cops, così come due tournée europee. Nato a Chicago, ha collaborato con David Mamet anche per le anteprime di A Life in the Theater e The Disappearance of the Jews al Goodman Theatre. Ha diretto un’acclamata produzione di Lakeboat di Mamet, che è stata proposta con successo a Los Angeles. Ha incarnato per primo il ruolo di Dalton Trumbo nell’acclamata anteprima losangelina di
Trumbo: Red White and Blacklisted. Ha esordito al cinema in Posizioni compromettenti (Compromising Positions) di Frank Perry. Tra i suoi primi film, ricordiamo Casa dolce casa? (The Money Pit), Il seme della gramigna Weeds e Suspect - presunto colpevole (Suspect). Mantegna ha partecipato all’acclamata pellicola di David Mamet La casa dei giochi (House of Games), per poi ritrovare questo regista ne Le cose cambiano (Things Change), grazie al quale ha ottenuto l’ambito premio di miglior attore al Festival di Venezia, e nell’apprezzato thriller poliziesco Homicide. E’ apparso anche in Alice e Celebrity di Woody Allen; Il padrino parte terza (The Godfather III) di Francis Ford Coppola; Liberty Heights e Bugsy di Barry Levinson; In cerca di Bobby Fischer (Searching for Bobby Fischer) di Steven Zaillian; e Forget Paris di Billy Crystal. Inoltre, ha preso parte a Qualcosa di personale (Up Close and Personal), Baby Birba - un giorno in libertà (Baby’s Day Out), Airheads - una band da lanciare (Airheads), Sognando Manhattan (Queens Logic)e La prossima vittima (Eye for an Eye). Recentemente, ha partecipato a Nove vite da donna (Nine Lives) con Glenn Close, Holly Hunter e Sissy Spacek, per poi affiancare William H. Macy in Edmond di David Mamet. Ha anche lavorato con Max Minghella e Mary Steenburgen in Elvis and Annabelle; con Jay Mohr e Robert Patrick a Lonely Street; assieme a Barbara Hershey in Childless, oltre che alle pellicole Cougar Club, Hank and Mike, Right Hand Man, Hunted e I Simpson - Il film (The Simpsons). Ha anche preso parte alle riprese del film di David Mamet Witless Protection. Per la televisione via cavo, è stato impegnato in State of Emergency, A Call to Remember, My Little Assassin, The Water Engine, Boy Meets Girl, Jerry and Tom e The Rat Pack, grazie al quale ha ricevuto delle candidature agli Emmy e ai Golden Globe. Ha anche lavorato ad una serie di film tratti dai romanzi di Robert Parker della serie di Spenser per la A&E Network, tra cui Small Vices, Thin Air e Walking Shadow. Sul piccolo schermo, ha partecipato alla serie nominata agli Emmy Joan of Arcadia. In precedenza, aveva lavorato al telefilm della CBS First Monday. Inoltre, ha preso parte alla miniserie tratta dal fortunato romanzo di Mario Puzo, The Last Don, per la quale era stato nominato ad un Emmy Award, e il suo sequel The Last Don II. Ha affiancato Debra Messing nella miniserie dell’USA network The Starter Wife.
Ha esordito alla regia con Lakeboat, con una sceneggiatura di David Mamet basata sul suo testo originale. E’ anche stato produttore del film, che vedeva protagonisti Robert Forster, Andy Garcia, Denis Leary, Charles Durning e Peter Falk. E’ stato la voce di Boatman nella pellicola animata The Trumpet of the Swan, mentre presterà la sua voce al personaggio di Flagg nel film d’animazione Justice League: The New Frontier. Nell’ultimo decennio, ha partecipato al ruolo ricorrente di Tony Ciccione nella serie della FOX I Simpson (The Simpsons). E’ anche stato il narratore dei documentari nominati all’Oscar Crack U.S.A.: County Under Siege e Death on the Job.