Ha recentemente iniziato la produzione della seconda stagione di Enlightened per la HBO. E anche apparso nel ruolo di Rafi in The League di FX, ed e stato guest-star in Parks and Recreation, Life and Times of Tim e NTSF.
I suoi credits cinematografici includono Please Give e Baby Mama. Come scrittore, Mantzoukas ha creato il pilot di Off Duty, interpretato da Bradley Whitford sulla NBC, e recentemente ha sviluppato Ambulance Chasers per FX. Sta attualmente scrivendo una sceneggiatura originale come componente dell’Imagine Writer's Lab e ha inoltre scritto, piu recententemente, Ride Along, interpretato da Ice Cube per la New Line.
E stato inoltre autore e consulente delle ultime due stagioni di Children's Hospital, andato in onda su Adult Swim, ed e stato consulente in Portlandia per la IFC. L’anno scorso Mantzoukas, insieme a Paul Scheer e June Diane Raphael, ha creato il podcast “How Did This Get Made”, nel quale ogni settimana si discute e si cerca di dare un senso a quei film notoriamente brutti. La serie e stata nominata, da iTunes, come “Best New Comedy Podcasts” del 2011.