Originario di Atlanta, Georgia, David Cross si è trasferito a Boston per frequentare l'Emerson College, che però ha quasi subito abbandonato per dedicarsi a tempo pieno al cabaret. Stabilitosi a Los Angeles, diventa autore del The Ben Stiller Show, per cui ha ricevuto un Emmy postumo (è stato assegnato dopo la cancellazione dello show) insieme agli altri autori.
Seguendo la tradizione dello sketch, ha creato (insieme a Bob Odenkirk) lo show innovativo per la HBO, Mr. Show with Bob and David. Lo show è stato replicato per quattro anni e ha ricevuto diverse nomination agli Emmy. E' anche autore di due comedy album con l'etichetta Subpop, Shut Up You Fucking Baby e It’s Not Funny. Shut Up… ha avuto una nomination ai Grammy Award. I due album continuano a vendere e hanno riscontrato un grande successo di critica.
Cross è apparso in film tra cui Men in Black (1 & 2), Waiting for Guffman (Sognando Broadway), Ghost World, Eternal Sunshine of the Spotless Mind, (Se mi lasci ti cancello), School for Scoundrels and Curious George (Curioso come George). Di recente ha interpretato Alvin and the Chipmunks (Alvin Superstar) della Fox e I’m Not There (Io non sono qui) film biografico di Todd Haynes sulla vita di Bob Dylan per il quale si è aggiudicato il Robert Altman Award agli Independent Spirit Awards insieme a Haynes, il direttore del casting e il resto del cast.
In televisione Cross è apparso nel ruolo di Tobias Fünke nella commedia della Fox Network Arrested Development vincitrice di un Emmy. Più recentemente ha scritto, prodotto e interpretato la serie animata della Comedy Central Freak Show, di cui è co-autore insieme a Jon Benjamin.
