Nipote d'arte di lungo corso - il bisnonno Michele Montesano creò con il fratello Achille una compagnia di operette, mentre il nonno Enrico fu un noto direttore d'orchestra della capitale -, Enrico Montesano debutta al Teatro Goldoni come attore-imitatore nel 1966, con lo spettacolo "Humor nero", a fianco di Vittorio Metz.
Soltanto l'anno successivo, grazie alla collaborazione con Maurizio Costanzo, entra nel noto gruppo di cabaret Puff, fondato da Lando Fiorini a Trastevere L'esperienza dura due stagioni e rivela le qualità colte ma popolari, sottili ma istintive della comicità di Montesano. Il passaggio in televisione è immediato: nel 1968 è protagonista di Che domenica amici, scritto da Castellano e Pipolo, per poi passare alla Compagnia del Bagaglino dove recita accanto a Gabriella Ferri. Piccolo schermo e teatro ("Rugantino" nel 1978/79) si alternano a ritmi frenetici e sono i due punti di espressione principali.
Autore eclettico, Montesano è anche autore e voce di numerose canzoni, specie per bambini: "Ufo ufetto" è del 1979, "N'sai che pacchia" è la sigla del film Il conte Tacchia (1982), la canzone "Buon appetito all'italiana" diventa la sigla finale di "Fantastico 1988", che presenta pure insieme ad Anna Oxa. Come sola voce, è impegnato anche in radio e ha modo di lanciare personaggi diventati celebri, come Dudù e Cocò ("Gran Varietà").
Con "Quantunque io" (1977), di cui è co-autore con Ferruccio Fantone, inaugura con successo una nuova formula di varietà televisivo, che sarà quella tipica degli anni Ottanta (e seguenti): rinuncia ai tradizionali apporti dell'orchestra e del balletto e punta tutto su gag fulminanti, caricature, sketch brevi, personaggi reali e di finzione, satira politica e di costume. La nuova rete che lo trasmette, Raidue, vince la Rosa d'oro di Montreux.
Poi viene, ovviamente, il cinema. È interprete, principale o di supporto, di più di cinquanta film, commedie all'antica (Qua la mano e Il ladrone di Pasquale Festa Campanile, Camera d'albergo di Mario Monicelli), film più di "genere" che si ispiravano alla tradizione (Aragosta a colazione di Giorgio Capitani, Grand Hotel Excelsior di Castellano & Pipolo) per andare su territori a volte più sguaiati o più facili o cult-movie assoluti e resistenti all'usura del tempo, come Febbre da cavallo di Steno. Interpreta spesso il popolano romano, spiantato quanto vispo (Il volpone sembra film scritto apposta su di lui e sulle sue doti mimetiche, la sua "fantasia ironica di Arlecchino" come scrisse "Le Monde").
Esordisce nel 1985 come regista con A me mi piace, per cui ottiene un David di Donatello. I successivi lavori come regista saranno solo due, e televisivi: le due serie di Pazza famiglia, nel 1995 e 1996. Il 1985 è una data importante per Montesano: oltre ai premi, inizia la collaborazione e l'amicizia con Carlo Verdone che lo dirige ne I due carabinieri.
Montesano ha vissuto anche un'esperienza politica: nel 1994 si candidò alle elezioni europee con il Partito Democratico della Sinistra, riuscendo ad approdare al Parlamento europeo. Negli ultimi anni ha tuttavia cambiato schieramento, come dimostra un'intercettazione telefonica in cui Agostino Saccà dice a Salvatore Sottile (collaboratore di Gianfranco Fini): "L'ho recuperato, anche per voi".
Continua a dividersi fra cinema e teatro, privilegiando sempre più quest'ultimo, il suo primo amore. Nelle stagioni 1992-93-94 con lo spettacolo teatrale "Beati Voi!" ottiene il riconoscimento dell'istituto del Dramma Italiano, il premio IDI. Nella stagione 1999-2000 ottiene il record di incassi con lo spettacolo "E menomale che c'è Maria!" Lo stesso spettacolo è bissato nella stagione successiva ottenendo nuovamente il record stagionale di incassi e numero di spettatori. Continua il suo successo teatrale nelle stagioni 2001-02-03 con lo spettacolo "Malgrado tutto beati voi".
