Basta un'occhiata alla sua fotografia per capire che si tratta del figlio di Depardieu. Stesso naso, stesso sguardo, stessi gesti, stesso colore di capelli, sul biondo chiaro misto al castano. Ma non è bastato quel cognome ad assicurargli un futuro privilegiato, anzi. È stato proprio quel maledetto cognome a irrompere bruscamente nella sua vita, a portarlo a uno stile di vita esagerato, sbagliato, borderline, pur di ricevere attenzioni, pur di avere quell'affetto che gli mancava fin da quando era piccolo. Figlio d'arte, suo padre è il grande Gérard Depardieu e sua madre è l'attrice Elisabeth Depardieu (che dopo il divorzio ha ripreso il suo vero cognome da nubile), Guillaume è anche fratello di Julie Depardieu.
Il suo debutto è d'eccezione, dato che a soli 3 anni, si ritrova nel cast del film di Claude Goretta Il difetto di essere moglie (1974), accanto a suo padre e Marlène Jobert, ma disgraziatamente soffre di una personalità molto fragile che risente della mancanza di un attaccamento genitoriale, dato che chi l'ha messo al mondo era troppo immaturo e troppo impegnato nella carriera, fra cinema e palcoscenico, per occuparsi di lui. Così, con l'arrivo della pubertà, comincia una "maladolescenza" fatta di delinquenza, ribellioni, provocazioni, malessere, alcol, violenza, droghe come eroina e hashish, autodistruzione masochista, arroganza, prostituzione bisessuale, arresti ed espulsioni dai licei. La personalità di Guillaume latita nella follia, ma viene sbattuta in prima pagina, provocando un distacco ancora maggiore fra i suoi genitori e lui. All'età di 17 anni, viene condannato a tre anni di prigione per detenzione, uso e traffico di eroina. Nel 1991, all'età di 20, dopo aver scontato la sua pena e dopo essere uscito dal carcere, sembra quasi essersi dato pace ed è pronto per cominciare una nuova vita.
Ed è proprio il padre a dargli un'opportunità quando, quello stesso anno, lo chiama nel cast di Tutte le mattine del mondo, cui seguirà una lunga gavetta cinematografica, culminante con un César come miglior promessa maschile per Les Apprentis (1996). Ma il destino gli si accanisce contro e il giovane attore ha un incidente sotto il tunnel di Saint-Cloud con la sua moto. Dopo un lungo periodo di degenza all'ospedale Raymond-Poincaré di Garches e dopo alcune operazioni, contrae persino un'infezione da stafilococco, per via dell'igiene insufficiente dell'ospedale, il che lo costringerà a subire altri 17 interventi e numerosi trattamenti di ospedalizzazione che avranno altri risvolti drammatici sulla sua vita.
Nel 1997, però, è in grado di recitare accanto a Catherine Deneuve nel cortometraggio Sans titre e, l'anno dopo, è accanto al padre nella miniserie Il Conte di Montecristo, dove interpreta un giovane Edmond Dantès. Nel 1999, con grande sorpresa, si sposa con Elise Ventre, dalla quale avrà una figlia Louise. Disgraziatamente, però, la coppia si separa di lì a poco. Guillaume non cade nei precedenti errori, potrebbe farsi del male e continuare un circolo vizioso che ha conosciuto fin troppo bene, ma non lo fa, forse per via della presenza di sua figlia. Si dedica al lavoro e questa volta è un giovane Jean Valjean nella miniserie I miserabili (2000), sempre accanto a Depardieu padre e a John Malkovich, nonché a una Jeanne Moreau in versione monacale.
Ritrova la Deneuve (nel ruolo di sua madre) nel suo miglior film Pola X (1999) di Leos Carax, dove interpreta con vigore e forza il personaggio di uno scrittore la cui vita viene duramente sconvolta dall'arrivo della sua sorellastra. Nel 2001, recita ancora una volta accanto alla Moreau nel film tv Zaïde, un petit air de vengeance, poi è sempre accanto al padre ne Aime ton père (2002) e nella miniserie Napoléon (2002), dove ritrova anche Malkovich.
Nel 2003, all'età di 32 anni, dopo anni di sofferenze intollerabili che neanche gli antibiotici e la morfina riescono a lenire, decide di farsi amputare il ginocchio e di sostituirlo con una protesi. La rabbia contro lo Stato e l'ospedale Raymond-Poincaré lo spinge a fondare con successo la "Fondazione Guillaume Depardieu" che ogni anno con più di 800.000 casi annuali, di cui 10.000 fatali, si batte contro le infezioni ospedaliere, facendo numerosi appelli alla Corte Europea per ottenere il riconoscimento del danno subito, la riparazione all'errore e una soluzione per i danni morali e fisici. Ma per ogni su, c'è sempre un giù, e il 17 settembre 2003, Guillaume viene condannato dal tribunale di Lisieux a 9 mesi di prigione per un alterco violento con un suo ammiratore; poco male, nel 2007, è nel cast de La Duchessa di Langeais di Jacques Rivette, pronto a ricominciare accanto a Michel Piccoli.
Dopo uno strenuo combattimento contro la malattia contratta in seguito all'incidente, Depardieu è morto alle porte di Parigi il 13 ottobre 2008, riportato di urgenza in Francia dalla Romania, dove si trovava sul set del film L'infanzia di Icaro. Nonostante le sempre maggiori sofferenze e le difficoltà di movimento, Depardieu ha lavorato strenuamente fino all'ultimo attimo della sua vita. Nel solo 2008, infatti, è comparso nei film De la guerre di Bertrand Bonello, Versailles e nella piccola sorpresa delle Giornate degli Autori di Venezia, Stella.
