Ha ottenuto due candidature agli Oscar, la prima per Donne in carriera, con Harrison Ford e Melanie Griffith, la seconda per In & Out, con Kevin Kline. Cusack ha vinto un American Comedy Award come miglior attrice non protagonista per il ruolo interpretato in Se scappi ti sposo, con Julia Roberts e Richard Gere, per la regia di P.J. Hogan, un Annie Award per Toy Story 2 e un Daytime Emmy Award per il suo lavoro in Peep and the Big Wide World.
Recentemente è apparsa in I Love Shopping, Kit Kittredge: An American Girl, con Abigail Breslin, e fra i suoi tanti film ricordiamo Friends with Money, Un sogno sul ghiaccio, Quando meno te l'aspetti, School of Rock, L'inganno, Alta fedeltà, Il prezzo della libertà, Qui dove batte il cuore, War, Inc., Grosse Point Blank, Martian Child, La famiglia Addams 2, Imprevisti d'amore, The Cabinet of Dr. Ramirez, Una moglie per papà, Toys, Hero, Il testimone più pazzo del mondo, Men Don't Leave, Dentro la notizia, Non per soldi ma per amore, Un compleanno da ricordare e La mia guardia del corpo, con cui ha esordito nel cinema a 15 anni.
In televisione è stata ospite fissa di Saturday Night Live, nella stagione 1985-86, è stata protagonista, al fianco di Anne Bancroft di The Mother di Paddy Chayefsky, per la BBC, e della sitcom What About Joan.
Tra i suoi lavori teatrali citiamo Brilliant Traces al New York Cherry Lane Theatre, The Road al La Mama, Cymbeline al Public Theatre di New York, Sogno di una notte di mezza estate (nel ruolo di Helena) e Tis Pity She's a Whore, diretta da JoAnne Akalaitis al Goodman Theatre di Chicago. Mentre frequentava la University of Wisconsin, dove si è laureata in lettere, ha recitato con il gruppo di improvvisazione The Ark.
Presto la vedremo nel telefilm Acceptance, tratto dal romanzo di Susan Coll, e attualmente sta lavorando a Progress Notes, una commedia televisiva di cui sarà protagonista e produttrice.
