È nato nel 1949 a Caterham, nel Surrey, in Inghilterra, formandosi alla Guildford School of Acting, dove ha prestato particolare attenzione al teatro. Ha debuttato sul palcoscenico del Watermill Theatre di Newbury e successivamente ha fatto esperienza in teatri regionali come l’Edinburgh Traverse, il Chester Gateway e il Liverpool Everyman. Ha recitato per la prima volta a Londra all’Hampstead Theatre in Comings and Goings, nel novembre del 1978.
La sua lunga collaborazione con Sir David Hare è incominciata all’inizio degli anni ottanta, quando è stato scelto per Dreams of Leaving, un film della BBC scritto e diretto dallo stesso Hare. In seguito, hanno lavorato a Map of the World, che Hare ha scritto e messo in scena al National Theatre di Londra. Quando Hare ha ricevuto la richiesta da parte di Peter Hall, il direttore artistico del National, di formare una compagnia di attori, Nighy è diventato un membro fondatore in un cast corale che comprendeva anche Anthony Hopkins.

La prima produzione di Hare con la nuova società è stata Pravda, una spietata satira sul mondo dei quotidiani britannici, che ha cosceneggiato con Howard Brenton. Hopkins interpretava il ruolo dello spietato tycoon dei media Lambert Le Roux, mentre Nighy era un suo socio, anche lui senza scrupoli. I due attori hanno collaborato nuovamente per la produzione di Hare del Re Lear (King Lear) di Shakespeare, con Nighy che interpretava Edward e Hopkins nel ruolo del protagonista. Un decennio più tardi, Nighy ha recitato in Skylight di Hare, che gli ha permesso di conquistare un Barclay's Theatre Award e che ha ottenuto un grande successo nella stagione in cui è stato proposto al Vaudeville Theatre del West End di Londra.
Nighy è apparso regolarmente sul palcoscenico del National Theatre in una serie di opere inedite di scrittori britannici importanti. Nel 1993, ha recitato la parte del professore nell’opera di Tom Stoppard Arcadia, in una produzione di Trevor Nunn. Sette anni dopo ha ottenuto un vasto consenso da parte della critica per l’interpretazione dello psichiatra Robert Smith in Blue/Orange, l’opera di Joe Penhall diretta da Roger Michell.
Sempre a teatro, ha partecipato a due revival di opere di Harold Pinter: Tradimenti (Betrayal), all’Almeida Theatre, e A Kind of Alaska, alla Donmar Warehouse Theatre. Ha anche incarnato Trigorin nella produzione al National Theatre de Il gabbiano (The Seagull) di Cechov, assieme a Judi Dench (Arkadina). Nighy aveva già lavorato con Dame Judi Dench in Absolute Hell (BBC) e recentemente si sono ritrovati per l’acclamato film Diario di uno scandalo (Notes on a Scandal), che vedeva protagonista Cate Blanchett ed era diretto da Richard Eyre.
La lunga lista di titoli televisivi a cui Nighy ha partecipato annovera praticamente tutte le più importanti serie della televisione britannica, ma è stato soprattutto The Men’s Room (BBC), nel 1991, a portarlo alla ribalta. Recentemente, ha vinto il BAFTA e il Royal Television Society Award come miglior attore protagonista per la sua performance nei panni del redattore di un quotidiano nella serie cult State of Play. Ha anche recitato in due film per la televisione per lo sceneggiatore e regista Stephen Poliakoff: The Lost Prince, per il quale ha vinto il Golden Satellite Award come miglior attore non protagonista, e lo straordinario Gideon’s Daughter.
L’interpretazione di Lawrence, un impiegato ministeriale ringiovanito grazie all’amore in The Girl in the Cafe, gli è valsa il Golden Globe come miglior attore in una miniserie, oltre a un vasto consenso dalla critica.
Ha esordito al cinema all’inizio degli anni ottanta, apparendo in film come La tamburina (The Little Drummer Girl). E’ stato un altro adattamento di John le Carré, The Constant Gardener – La cospirazione (The Constant Gardener) che gli è valso il British Independent Film Award come miglior attore non protagonista nel 2005. Ma è stato Still Crazy e la sua performance nei panni del cantante rock Ray Simms che lo ha consacrato come attore di alto livello, oltre a fargli vincere il Peter Sellers Award per la migliore interpretazione in una commedia, premio che viene conferito dal London Evening Standard. Nighy ha ottenuto un secondo Peter Sellers Award per l’indimenticabile interpretazione della famosa popstar Billy Mack in Love Actually – L’amore davvero (Love, Actually), oltre al London Film Critics Award e al BAFTA come miglior attore non protagonista.
Tra gli altri titoli cinematografici a cui ha partecipato, figurano Underworld, Underworld: Evolution, L’alba dei morti dementi (Shaun of the Dead) e L’amore fatale (Enduring Love). Nel 2003, ha vinto il premio come miglior attore non protagonista della L.A. Film Critics Association per le sue interpretazioni in AKA, The Lawless Heart, I Capture the Castle e Love Actually – L’amore davvero. L’eccezionale interpretazione di Davy Jones, il Capitano dei pirati metà calamaro e metà umano, in Pirati dei Caraibi – La maledizione del forziere fantasma (Pirates of the Caribbean: Dead Man’s Chest), gli ha permesso di ritornare sul set di Pirati dei Caraibi – Ai confini del mondo (Pirates of the Caribbean: At World's End).
Nell’ultimo anno, Nighy è apparso in Operazione Valchiria (Valkyrie) assieme a Tom Cruise, Underworld - La ribellione dei Lycans (Underworld: Rise of the Lycans), I Love Radio Rock (The Boat That Rocked) di Richard Curtis e Wild Target, al fianco di Emily Blunt e Rupert Grint. Recentemente, ha terminato le riprese di Glorious 39 di Stephen Poliakoff.