Anno 2035. Gli scienziati che governano ciò che resta dell'umanità, una minima frazione dei miliardi che popolavano la Terra, inviano James Cole, un ergastolano sacrificabile, indietro nel tempo per tentare di individuare, attraverso lui, il momento ed il modo in cui, nel passato, è stato scatenato lo sconosciuto ed inarrestabile virus che sta sterminando il genere umano. La speranza è riuscire ad identificare ed isolare l'agente mortale, che colpisce unicamente l'uomo, risparmiando cose ed animali, e permettere così ai superstiti di uscire dai rifugi scavati nelle profondità del sottosuolo e riguadagnare la superficie del pianeta, abbandonata per sfuggire al contagio. Cole parte, avendo come unico indizio il sospetto che la responsabilità possa essere fatta risalire all'Esercito delle 12 scimmie, un fantomatico gruppo ambiental-terroristico. Arrivato nel 1990 (troppo presto), viene internato in manicomio. Recuperato, riparte per approdare un attimo in piena Grande Guerra (giusto il tempo di prendersi una fucilata), di nuovo torna e viene rispedito nel 1996, che è finalmente l'anno esatto. Tutto questo andirivieni scombussola il povero Cole al punto che lui stesso comincia a perdere il senso della realtà, ma la dottoressa Railly, la psichiatra che lo aveva già avuto in cura nel 1990, finisce per convincersi che dice la verità e si risolve ad aiutarlo. Assieme, i due riusciranno a trovare lo scienziato che ha prodotto il virus, e il figlio dello scienziato che se ne è impadronito e vuole scatenarlo.
