Chuck lavora nel negozio d'elettronica "Buy More" presso lo sportello informatico "Nerd Herd". Ragazzo nerd piuttosto impacciato, vive con la sorella Ellie e il cognato Davon, due medici impegnati a spronarlo sia professionalmente che sentimentalmente. Un giorno come un altro Chuck riceve una mail da un suo ex compagno di scuola di Stanford, ora agente della CIA. La lettura scatena in lui un processo subliminale, trasmettendo al suo cervello tutte le informazioni top secret del supercomputer neurale Intersect, il database in dotazione alla CIA. Inizia così la sua vita da commesso e agente segreto, costretto a collaborare con l'agenzia contro assassini e terroristi internazionali. Durante le missioni incontra l'agente Walker con cui avrà una storia nel corso delle cinque stagioni.
