Heather Matarazzo non ha paura delle etichette, almeno di questo possiamo esserne certi. Soprattutto dopo il sanguinoso e quasi suicida (almeno professionalmente) annuncio fatto in tv dove dichiarava esplicitamente e apertamente la sua omosessualità. Ma d'altronde, lei con le etichette si è sempre vista bene. Questa ironica attrice americana, dal volto da bruttina stagionata, ha saputo essere struggente e crepuscolare per i film indie più apprezzati al mondo, facendosi carico del fatto che è emersa soprattutto offrendo se stessa, il suo viso e il suo corpo a una delle leggendarie perdenti della storia del cinema, nel capolavoro indipendente del grande Todd Solondz Fuga dalla scuola media.
A distanza di anni, la Matarazzo continua ad avere quel ruolo, anche quando, vestita di tutto punto e finalmente inserita in un gruppo amicale, è la migliore amica di una studentessa "reale".
Figlia adottiva di una casalinga e di un manager informatico, vive e cresce all'interno della comunità cattolica italo-americana di Long Island; poi, dopo aver frequentato la Oyster Bay High School, si iscrive al Cultural Arts Center for musical theatre, dove studia recitazione. La preparazione nel campo le permetterà di lavorare, giovanissima, nel telefilm The Adventures of Pete & Pete (1993), con Michelle Trachtenberg.
Ma sarà con il suo esordio di fronte a una cinepresa che Heather Matarazzo conquisterà tutti. Il suo primo film è infatti un film da protagonista con il ruolo della nerd Dawn Wiener in Fuga dalla scuola media (1995) di Todd Solondz. Basta quella parte, perché alla Matarazzo si spalanchino le porte di Hollywood. Spesso compagna di set di Brendan Sexton III e Zach Braff, che ritrova nelle pellicole indie che gira, appare nei serial E.R. - Medici in prima linea (1997) e Pappa e ciccia (1997), successivamente compare accanto ad Al Pacino ne L'avvocato del diavolo (1997).
Torna nel piccolo schermo per una partecipazione a Law & Order - I due volti della giustizia (1998) e nella serie tv L'incredibile Michael (1999), poi recita affianco a Sigourney Weaver in Una spia per caso (2000). È sul set di Pretty Princess (2001) e Principe azzurro cercasi (2004) con Julie Andrews, che diventa la più grande amica di Anne Hathaway che frequenta assiduamente. Le due rimangono in ottimi rapporti anche quando la Matarazzo, nel 2004, dichiara apertamente di essere lesbica, facendo un pubblico coming out e ammettendo di avere una relazione con una donna dal 2003. Questa dichiarazione basta perché sia inserita immediatamente nel cast (seppur per solo due puntate) di The L Word (2007). Considerata l'attrice americana contemporanea più indipendente e fuori dalle regole (e dallo Star System) che ci sia in circolazione, è diventata una vera e propria icona lesbica. Perfetta nella recitazione, è, caso raro, una di quelle grandi interpreti che incarna pienamente la politica dei perdenti, così ingiusta e così poco fortunata.
