Si è fatto notare nel ruolo del personaggio grassoccio che va matto per le armi Mike Watt in Spaced di Channel 4.
Da allora, Frost è diventato uno degli attori comici più richiesti d’Inghilterra. Ha ricevuto una nomination ai British Independent Film Awards come Miglior Attore Esordiente per il suo ruolo nel film cult di zombi L’alba dei morti dementi, con Simon Pegg. Frost ha di nuovo recitato con Pegg nella commedia di enorme successo Hot Fuzz, ed è stato di recente scelto insieme a Pegg per il nuovo film di Steven Spielberg/Peter Jackson Tintin. Dopo Tintin, Frost e Pegg interpreteranno Paul, scritto da loro stessi e che verrà diretto da Greg Mottola (Superbad). Gli altri crediti cinematografici di Frost includono Kinky Boots, Penelope e più di recente, Wild Child.

E’ apparso nella sitcom di Channel 4 Black Books, con Dylan Moran e Bill Bailey; nella serie di Channel 5 Danger! 50,000 Volts! e Danger! Incoming Attack!; è stato il protagonista di Hyperdrive, una serie comica di fantascienza della BBC2, che è ora alla sua seconda stagione; e ha interpretato, come protagonista, due stagioni di Man Stroke Woman.