Frank Whaley nasce e cresce a Syracuse, New York, insieme a due sorelle e a un fratello più anziano, Robert. Proprio insieme al fratello, destinato a una professione di compositore e musicista, fonda la band musicale The Niagaras. A diciotto anni, Frank lascia il gruppo, che continua a produrre musica, e casa per dedicarsi a tempo pieno alla recitazione. La sua non sarà una carriera sempre semplice e immediata.
Inizia da adolescente, nel 1987, con il debutto in Ironweed e, fino al 1989, interpreta la maggior parte dei film realizzati per la televisione americana. Nel 1989 è accanto a Burt Lancaster e Kevin Costnerp://www.mymovies.it/biografia/?a=3597">Kevin Costner in L'uomo dei sognidi Phil Alden Robinson e accanto a Tom Cruise in Nato il 4 luglio, per la regia di Oliver Stone. Nel 1990, il padre, Robert Whaley, Sr., muore in seguito a problemi di salute legati all'alcolismo.
Proprio con Stone comincia un sodalizio creativo a lungo termine: nel 1991 è anche in The Doors, dove interpreta Robbie Krieger, e in JFK, nel ruolo di un cospiratore anti-kennedyano.
Senza mai decollare, la sua carriera si stabilizza sui ruoli di secondo piano, diventando presto un volto e un nome ricercati: recita in Hoffa, in Swing Kids e, nel 1994, in un ruolo che lo vede invece antagonista di Kevin Spacey in Swimming with Sharks, un cult in patria e un film invece pochissimo visto in Italia.
Alterna ruoli di contorno, come inPulp Fiction (sempre 1994), a frequentazioni più ingenti e regolari, come per la serie prodotto dalla CBS Buddy Faro o, con minor assiduità, in The Dead Zone e Law & Order.
Nel 1999 esordisce come regista di Joe the King, interpretato da Val Kilmer, conosciuto sul set di The Doors, e dal suo amico di lunga data Ethan Hawke. Anche in questo caso, newyorkese riservato, non ambisce a essere il protagonista. Il fratello Robert compone la colonna sonora del film.
Dopo numerose altre apparizioni televisive o in film indipendenti, nel 2006 torna al servizio di Oliver Stone in World Trade Center. È di nuovo protagonista, invece, in Vacancy, un horror del 2007 prodotto dalla Screen Gems e interpretato da Luke Wilson e Kate Beckinsale.