Stephen Spinella ha vinto due Tony e due Drama Desk Award per il ruolo di Prior Walter nelle produzioni originali della leggendaria epopea di Tony Kushner Angels in America, a Broadway.
Da allora, sempre a Broadway ha interpretato il musical vincitore di un Tony Award Spring Awakening; le riprese di Uno sguardo dal ponte, Electra e La piccola città; e I morti di James Joyce, per cui è stato nuovamente candidato al Tony e al Drama Desk Award, oltre che a un Outer Critics Circle Award.
Tra i suoi titoli per cinema e televisione ricordiamo il telefilm vincitore di un Emmy Il grande gelo di Roger Spottiswoode; Virtuality di Brett Leonard; Love! Valour! Compassion! di Joe Mantello, tratto da una commedia di Terrence McNally; il telefilm di grande successo What the Deaf Man Heard di John Kent Harrison; L'insaziabile di Antonia Bird; Il prezzo della libertà di Tim Robbins; il cult-movie Bubble Boy di Blair Hayes, con Jake Gyllenhaal; Connie and Carla di Michael Lembeck; e And Then Came Love di Richard Schenkman.
Spinella è apparso anche in popolari serie-tv come Frasier, Heroes, Grey's Anatomy, Nip/Tuck e Alias. Ha avuto un ruolo fisso nella serie The Education of Max Bickford, ed è apparso in una partecipazione straordinaria nella quinta stagione della pluripremiata serie-tv 24.
Laureato alla Tisch School of the Arts della New York University, Spinella ha anche frequentato la University of Arizona.