Di umili ma fieri natali, dodicesimo di tredici fratelli, Francesco Benigno abbandona presto gli studi per lavorare con il padre al mercato ortofrutticolo di Palermo. Il debutto nel mondo del cinema avviene fortuitamente: accompagnato un amico al provino per il film Mery per Sempre (1988), Benigno viene notato da Marco Risi che gli chiede di recitare alcune battute, ed in seguito lo inserisce nel cast affidandogli inizialmente un ruolo che poi verrà interpretato da Claudio Amendola. Interpreterà così il personaggio di Natale, ruolo ricoperto anche nel sequel di Mary per Sempre, Ragazzi Fuori(1989). Dopo l'inaspettato successo degli esordi, determinato a trovare spazio nel mondo dello spettacolo si trasferisce a Roma, faticando in un primo momento a slegarsi dal personaggio del "siciliano".
Finalmente con il tempo arriva qualche parte in titoli di discreta rilevanza commerciale: Vacanze di Natale '91 (1991), Ultimo Respiro (1992), Anni '90 (1992), Anni '90 parte II (1993) e Palermo-Milano, Solo Andata (1995). Una volta eliminato il complesso del teatro, con due opere risalenti a 1992 e 1994, parallelamente alla carriera cinematografica si è sviluppata per l'attore quella televisiva, predominante di recente, con numero si gettoni di presenza in svariate serie di fiction (Un Posto al Sole , La Squadra) e Film TV (La Piovra 7, i vari Ultimo, e Donne di Mafia).