Originario di Seattle, carismatico e versatile, Jeffrey Dean Morgan si è affermato in pochi anni come uno degli attori di cinema e televisione più popolari e richiesti.
Di recente ha interpretato uno dei ruoli principali ("il Comico", Edward Blake) nel film di Zack Snyder Watchmen, tratto dall'omonima miniserie a fumetti. Presto lo vedremo nel film di Mikael Hafstrom Shanghai, con John Cusack; e in All Good Things di Andrew Jarecki, accanto a Kirsten Dunst, Ryan Gosling e Frank Langella. Attualmente è impegnato nelle riprese del thriller di Antti Jokkinen The Resident, accanto a Hilary Swank. Sarà anche il protagonista del prossimo film di Sylvain White The Losers, tratto dall'omonima serie di fumetti.

Tra i suoi altri titoli ricordiamo P.S. I Love You di Richard LaGravenese, sempre con Hilary Swank; Un marito di troppo di Griffin Dunne, accanto a Uma Thurman; la commedia indipendente di Scott Prendergast Kabluey, con Lisa Kudrow; un cammeo nel film di David Dobkin Fred Claus - Un fratello sotto l'albero; e Live! - Ascolti record al primo colpo di Bill Guttentag, accanto a Eva Mendes.
È diventato un beniamino del pubblico televisivo dopo aver interpretato il ruolo drammatico del paziente cardiopatico Denny Duquette nella popolare serie tv Grey's Anatomy e ruoli ricorrenti in serie come Supernatural e Weeds.