Laureato ad Harvard, Mostow segue la sua vocazione da cineasta realizzando una serie di cortometraggi e lavorando nell'ambito del videoclip, per esordire poi con un lungometraggio nel 1989, uno straight to video intitolato Beverly Hills Bodysnatchers. Dimostra da subito la sua passione per l'action movie e la fantascienza, che contraddistinguono tutta la sua carriera di regista e produttore; discreto successo ottiene il successivo Breakdown - La trappola, con Kurt Russell, del 1997. Nello stesso anno inizia il suo prolifico percorso come produttore esecutivo, con The game - nessuna regola, un progetto di cui Mostow sperava di ottenere anche il ruolo di regista, assegnato invece a David Fincher.

I successi action e sci-fi
L'occasione per riscattarsi gli arriva nel 2000, quando dirige il suo primo vero blockbuster, il bellico U-571, ambientato in un sottomarino e girato in gran parte a Cinecittà. Nel 2003 ottiene la regia del terzo capitolo della celebre saga di fantascienza creata da James Cameron: Terminator 3 - Le macchine ribelli. Il film non ottiene grande successo, ma come produttore esecutivo Mostow mette a segno un colpo da maestro nel 2008 con Hancock, il film con protagonista il supereroe Will Smith che si è rivelato un trionfo epocale al botteghino americano. Mostow torna dietro la macchina da presa nel 2009, per Il mondo dei replicanti, ancora una volta un film di fantascienza, con protagonista Bruce Willis. Creatore e produttore della serie a fumetti The Megas, edita dalla Virgin Comics, ha in cantiere un progetto per trasformarla in film.