Questa spumeggiante bambolona si è imposta al pubblico aggiudicandosi consensi ultra cosmici grazie alla sitcom Una famiglia del terzo tipo, dove la sorprendiamo nell'esplorazione del nostro pianeta sotto le vesti, ben poco terrestri, di Sally Solomon. Figlia di un'agente immobiliare e di un senatore repubblicano, Kristen Johnston cresce nella suburbana Whitefish alla periferia di Milwaukee, nel Wisconsin, dove frequenta la St. Eugene's Catholic Grade School.
Durante l'adolescenza viaggia molto visitando, con mamma e papà, luoghi come la Svezia e il Sud America. Conseguito il diploma alla Whitefish Bay High School nel 1985, la ragazza studia recitazione presso la Tisch School of the Arts della New York University, laureandosi nell'89. Il debutto di Kristen a luogo sui palcoscenici della Grande Mela al fianco della Atlantic Theater Company, troupe teatrale fondata dal commediografo David Mamet. Appare in diverse produzioni tra cui "Come vi piace" di Shakespeare e "Stage Door" di Edna Ferber. Nel 1993, l'attrice si lascia coinvolgere in un criminoso gioco domestico firmato Bruno de Almeida, The Debt, vincitore del miglior cortometraggio al Festival di Cannes. Successivamente, cucina bistecche di brontosauro nei panni primitivi di Wilma ne I Flintstones in Viva Rock Vegase sfida ad una "sensuale" partita a scacchi quello sciupa femmine di Austin Powers: La spia che ci provava. Il 2005 la vede indossare il camice di tenace infermiera, nella dodicesima stagione di E.R. - Medici in prima linea.
Ventiquattro mesi dopo, eccola accanto di una sorellina come Drew Barrymore nel movie pop-sentimentale Scrivimi una canzone. Tra il 2008/09, la Johnston affianca una super hot Leelee Sobieski nella commedia sexy Finding Bliss, è la svogliata collega della neosposina Anne Hathaway in Bride Wars - La mia miglior nemica e viene diretta da Woody Allen nella romantica New York City di Whatever Works. Kristen è stata legata all'attore David Newsom.
Di recente, l'interprete ha messo in mostra le sue generose rotondità a favore della PETA (organizzazione non-profit a sostegno dei diritti animali). La campagna, per la quale ha posato senza veli, ha lo scopo di fermare le carrozze trainate dai cavalli che girano per le strade di NY.