Dopo la laurea in Architettura, entra giovanissimo nella società di produzione di Bruno Bozzetto. Dal 1971 collabora in qualità di sceneggiatore alla realizzazione di cartoni animati e di tre lungometraggi di successo che hanno per protagonista il Signor Rossi. La cabina, Oppio per oppio e il celebre Allegro non troppo portano la firma di Maurizio Nichetti. Nel 1975 fonda la scuola di mimo Quellidigrock, che diventerà in seguito una Compagnia Teatrale. Magic show è il biglietto da visita (trenta minuti di cinema) con cui il regista milanese busserà alla porta del produttore Franco Cristaldi. Il risultato è Ratataplan. Presentato al Festival del Cinema di Venezia, il debutto nel cinema di Nichetti passerà alla storia. Cento milioni di costo, sei miliardi d'incasso. Un successo senza precedenti. A seguire altri film con alterne fortune. Ho fatto splash (1980), Domani si balla (1982). Per molti anni si occupa di televisione realizzando originali e innovativi programmi di successo come "Quo vadiz", "Pista" per Raiuno, "Fantasy party" in cui coraggiosamente si ripropongono i migliori cortometraggi di animazione del mondo.
Nel 1989 esce Ladri di saponette acclamato dalla critica, vincitore del festival del cinema di Mosca mentre il film successivo Volere volare trionferà a Montreal. Negli anni novanta è la volta di Stefano Quantestorie e di Luna e l'altra. Raramente compare come attore in film diretti da altri registi. Fa una eccezione per Giacomo Battiato in I paladini - Storia d'armi e d'amori, per Mario Monicelli in Bertoldo Bertoldino e Cacasenno in cui recita a fianco di Alberto Sordi e Ugo Tognazzi, per Sergio Citti in Sogni e bisogni. In Francia lo vuole Jean-Charles Tacchella per Tutti i giorni è domenica. In sole due occasioni sceglie di essere solo regista. Nel 1985 con Nino Frassica ne Il Bi e il Ba e nel 1995 con Palla di neve interpretato da Paolo Villaggio. Il grande amore per il cinema muto porta Nichetti a dirigere un cortometraggio in omaggio di Georges Méliès. Negli ultimi anni si è occupato della promozione del cinema italiano all'estero come consigliere d'amministrazione per Cinecittà Holding.
